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- Linfomas : biomarcadores de diagnóstico, prognóstico e eficácia terapêuticaPublication . Ferreira,Maria Leonor Baleca; Fernandes,Adelaide Maria Afonso; Universidade de LisboaOs linfomas são neoplasias hematológicas que afetam o sistema linfático e apresentam grande heterogeneidade, distinguindo-se pelas suas características clínicas, morfológicas, imunofenotípicas, genéticas e moleculares. Esta diversidade reflete-se na existência de vários subtipos de linfoma de Hodgkin (LH) e de linfoma não Hodgkin (LNH), o que torna o diagnóstico, a definição do prognóstico e a escolha da terapêutica mais adequada tarefas particularmente exigentes. Neste cenário, os biomarcadores têm assumido um papel cada vez mais relevante, ajudando a refinar a classificação da doença, a antecipar a resposta ao tratamento e a acompanhar a sua evolução ao longo do tempo. Esta revisão da literatura aborda os principais biomarcadores utilizados na prática clínica em doentes com linfoma, incluindo marcadores genéticos, moleculares, imuno histoquímicos e imagiológicos. São também referidos biomarcadores emergentes, com potencial de aplicação futura, e discutidas as suas principais vantagens e limitações. Entre os exemplos analisados, destacam-se a expressão de CD15 e CD30 no LH clássico, a presença de CD20 no LH nodular com predomínio linfocitário e as alterações nos genes BCL-2, BCL-6 e MYC em linfomas de maior agressividade. Técnicas como a imunohistoquímica, a citometria de fluxo e a sequenciação genética têm sido fundamentais na sua identificação. É igualmente sublinhada a importância destes biomarcadores na estratificação do risco, permitindo avaliar a agressividade da doença e orientar escolhas terapêuticas mais ajustadas a cada caso. Biomarcadores imagiológicos, como o PET, assumem também um papel de relevo na avaliação precoce da resposta ao tratamento. Apesar dos progressos, persistem desafios importantes, como a necessidade de maior padronização nos procedimentos laboratoriais e a variabilidade na interpretação dos resultados. Ainda assim, a integração sistemática de biomarcadores na prática clínica contribui para diagnósticos mais precisos e para a definição de estratégias terapêuticas mais eficazes, seguras e adaptadas a cada doente, aproximando a prática oncológica da medicina verdadeiramente personalizada.
- Vacinas para a estimulação da imunidade ao nível das mucosasPublication . Fernandes,Mara Sofia Sousa; Gonçalves,Lídia Maria Diogo; Universidade de LisboaUma das formas de controlo de doenças infeciosas são as vacinas, tendo como objetivo o alcance de um nível de cobertura suficiente para interromper a transmissão de agentes patogénicos. Este estudo tem como objetivo o estudo das vacinas para a estimulação da imunidade ao nível das mucosas. É um estudo secundário com revisão narrativa e com utilização de diferentes tipos de documentos como, artigos científicos, teses ou dissertações, e sites. As mucosas são a primeira linha de defesa contra agentes patogénicos, através da produção de IgA secretora desempenhando um papel fundamental na exclusão imunológica e neutralização de agentes infeciosos. A resposta imunológica ao nível das mucosas é essencial para a defesa que pode ser efetivamente estimulada por vacinas direcionadas a tecidos linfoides associados às mucosas. As diferentes vias de administração das mesmas apresentam como desvantagem a degradação enzimática. A microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na modulação da imunidade induzida por vacinas. A eficácia vacinal pode ser reduzida devido a enteropatias ambientais, desnutrição e em países menos desenvolvidos. O impacto da microbiota pode melhorar as taxas de resposta imunitária especialmente em crianças e populações vulneráveis. De modo a melhorar a eficácia das vacinas são usados adjuvantes e sistemas de veiculação onde desempenham um papel importante na indução da resposta imune vacinal aumentando a imunogenicidade. Adjuvantes que atuam ao nível das mucosas como o quitosano, possuem propriedades mucoadesivas que facilitam a veiculação de antigénios e promovem respostas locais robustas. Sistemas de veiculação como as nanopartículas (NPs) oferecem proteção aos antigénios contra a degradação promovendo a sua libertação controlada. As NPs são sistemas de veiculação inovadores para vacinas. Estas têm propriedades que mimetizam os agentes patogénicos oferecendo respostas imunológicas mais robustas e direcionadas. Atualmente, Portugal dispõe de vacinas ao nível das mucosas como, a vacina oral contra o rotavírus, para prevenção de gastroenterites e a vacina intranasal para a gripe. A vacina oral da poliomielite está atualmente em desuso tendo sido substituída por vacina injetável. Em suma, as vacinas representam um avanço promissor no controle de doenças infeciosas, podendo transformar a saúde pública global. O seu desenvolvimento e acessibilidade são fundamentais para maximizar seus benefícios.
- Fármacos utilizados em diagnóstico de patologias hepáticas e esplénicas por cintigrafiaPublication . Lopes,Paula Sofia Pereira; Pinheiro,Lídia Maria Veloso; Cabral,Maria de Fátima; Universidade de LisboaEsta monografia explora a utilização de radiofármacos no diagnóstico de patologias hepáticas e esplénicas através da cintigrafia, destacando o papel da Medicina Nuclear (MN) na avaliação da atividade funcional e metabólica destes órgãos. São analisados radiofármacos como o 99mTc-IDA, 99mTc-GSA e o 99mTc-mebrofenina, focando as suas aplicações clínicas no diagnóstico de condições como cirrose, carcinoma hepatocelular (CHC) e esteatose hepática, bem como na avaliação da função esplénica. A cintigrafia é apresentada como uma técnica de imagem superior à Tomografia Computorizada (TC) e à Ressonância Magnética à Imagem (RMI), fornecendo informações dinâmicas e funcionais essenciais para o planeamento terapêutico e cirúrgico. Abordam-se ainda os desafios associados à exposição perante a radiação e às reações adversas, propondo estratégias para minimizar esses riscos. São discutidas perspetivas futuras na MN, incluindo o desenvolvimento de novos radiofármacos, técnicas combinadas de imagem (como a SPECT/TC associada à cintigrafia) e a integração das metodologias de inteligência artificial, como avanços promissores para melhorar a precisão no diagnóstico e nos resultados terapêuticos. Este trabalho reforça a importância da cintigrafia como uma ferramenta precisa e segura na vertente de diagnóstico, com potencial significativo no campo das patologias hepáticas e esplénicas.
- Unraveling the immune dynamics and recovery in icu COVID-19 patients : the impact of vitamin D and innovative antibody-peptide therapyPublication . Cardoso,Miguel Gomes; Leite,José Roberto S.A.; Gonçalves,João Manuel Braz; Santos,Ana Catarina Taborda Godinho dos; Faculty of PharmacyDesde o seu surgimento em 2020, o vírus SARS-CoV-2, agente etiológico da COVID-19, alterou profundamente o retrato da saúde pública, científica e social do mundo moderno. A pandemia revelou a vulnerabilidade das sociedades perante doenças respiratórias emergentes e expôs a complexidade da resposta imunitária humana diante de novos patogénios. Apesar dos notáveis avanços na prevenção e tratamento da COVID-19, continuam a observar-se casos severos e desfechos clínicos adversos, frequentemente relacionados com respostas imunitárias desreguladas. Estas respostas diversificadas refletem a natureza heterogénea do sistema imunitário humano, cuja variabilidade entre indivíduos pode determinar tanto a gravidade da infeção como a capacidade de recuperação. A compreensão desta heterogeneidade imune tornou-se um dos grandes desafios científicos da era póspandémica. A procura por marcadores biológicos que expliquem a progressão da doença e a eficácia das respostas protetoras tem implicações diretas na medicina personalizada, na previsão de risco e no desenvolvimento de novas terapias. Entre os múltiplos compostos moduladores da imunidade, a vitamina D destacou-se pela sua ação polifuncional no sistema imunitário, influenciando vias inflamatórias, antivirais e metabólicas. Embora o seu papel tenha sido amplamente debatido, ainda persistem incertezas sobre a sua eficácia clínica em contexto de infeção grave, sobretudo em estados críticos como o observado em unidades de cuidados intensivos (UCI). É neste contexto que o presente trabalho se insere, propondo uma análise integrada das respostas imunitárias humoral e celular em doentes com COVID-19, com particular foco na modulação exercida pela vitamina D. De seguida, com base nos resultados obtidos sobre a resposta humoral destes doentes, exploramos uma abordagem terapêutica adjuvante onde tencionamos combinar IgGs de doentes selecionados com péptidos bioactivos. Esta tese propõe uma abordagem multidimensional, combinando dados de imunologia clássica e análises de nova geração, para explorar a fisiopatologia da COVID-19 sob múltiplas perspetivas. O estudo recorreu a uma coorte de doentes internados em UCI, submetidos a regimes distintos de suplementação com vitamina D₃: ausência de suplementação (w/o), dose moderada (3.000 UI/dia – 3k IU) e dose alta (250.000 UI administradas durante dois dias – 250k IU). Esta estratificação permitiu examinar o impacto da dose na modulação da resposta imunitária. As amostras foram colhidas em diferentes momentos - admissão na UCI, no segundo dia e no sétimo dia - permitindo observar a dinâmica temporal das respostas imunes. A abordagem metodológica incluiu a quantificação detalhada de anticorpos anti- SARS-CoV-2, a caracterização fenotípica das principais populações de leucócitos por citometria de fluxo com um painel de 23 cores e a análise transcriptómica e proteogenómica de células mononucleadas do sangue periférico (do inglês, PBMCs) por CITE-seq (Cellular Indexing of Transcriptomes and Epitopes by Sequencing), uma técnica que integra informação do transcriptoma e de marcadores proteicos de superfície numa única célula. A avaliação da resposta humoral revelou que os doentes, independentemente do regime de suplementação, apresentaram uma reatividade cruzada robusta das imunoglobulinas IgG e IgM face a múltiplas variantes virais: Wuhan-Hu-1, Alfa, Beta, Gama, Delta e Ómicron. Esta ampla reatividade sugere que as respostas policlonais desenvolvidas durante a infeção mantêm um reconhecimento abrangente de antigénios, possivelmente sustentado pela conservação de epítopos estruturais entre variantes, apesar da sua grande diversidade mutacional. A manutenção dessa capacidade de reconhecimento pode representar um fator de proteção adicional em indivíduos previamente expostos, refletindo uma memória imunológica adaptativa eficaz.
- Advancing pharmacotherapy of inflammatory bowel disease (IBD) : a synergistic approach of clinical pharmacology and pharmacometricsPublication . Petric,Zvonimir; Paixão,Paulo Jorge Pereira Alves; Gonçalves,João Manuel Braz; Faculty of PharmacyA farmacologia clínica fornece uma estrutura para compreender como os medicamentos interagem com o corpo humano e influenciam a progressão da doença. Ao longo do desenvolvimento de medicamentos e da prática clínica, o objetivo principal é otimizar os benefícios terapêuticos, minimizando os efeitos adversos. A farmacometria (a ciência da farmacologia quantitativa), como extensão da farmacologia clínica, aplica técnicas matemáticas e estatísticas para caracterizar e prever o comportamento dos medicamentos e os seus resultados clínicos. Quando utilizadas em conjunto, a farmacologia clínica e a farmacometria podem reforçar a tomada de decisões regulamentares e clínicas. A doença inflamatória intestinal (DII) é uma condição crónica, imuno-mediada e multifatorial que afeta o trato gastrointestinal. A DII inclui principalmente a doença de Crohn e a colite ulcerosa, cada uma podendo apresentar diferentes graus de gravidade (por exemplo, ligeira, moderada ou grave). Na DII, os objetivos terapêuticos não são atingidos de forma consistente entre os doentes, em grande parte devido à natureza recidivante–remitente da doença e à complexa interação de fatores fisiológicos, imunológicos e farmacológicos. Em particular, as elevadas variabilidades farmacocinética (PK, na sigla inglesa) e farmacodinâmica (PD, na sigla inglesa) constituem um desafio significativo para alcançar resultados terapêuticos consistentes e otimizar a individualização da dose no doente. Este trabalho demonstra a aplicação de estruturas de modelação farmacométrica, nomeadamente a farmacocinética populacional (popPK, na sigla inglesa) e a farmacocinética baseada na fisiologia (PBPK, na sigla inglesa), com o objetivo de avançar a farmacoterapia na DII. A vinpocetina, uma pequena molécula, e o infliximab, um anticorpo monoclonal, são apresentados como exemplos de caso.
- Teste_ProduçãoPublication . Rodrigues,Cecília M. P.; Department of Pharmaceutical Sciences and Medicines; Research Institute for Medicines
- Avanços na investigação sobre linfomas : do diagnóstico à terapiaPublication . Mira,Alexandra Sofia de Almeida; Fernandes,Adelaide Maria Afonso; Barroca,Maria Gabriel André Aparício Silvestre; Universidade de LisboaA presente dissertação, concebida para a conclusão do Mestrado em Análises Clínicas da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, compreende duas partes distintas: uma monografia, que aborda os avanços na investigação de linfomas do diagnóstico à terapia, e um relatório detalhado do estágio curricular, realizado no laboratório SYNLAB Alentejo, em Évora. A monografia aborda a complexidade dos linfomas, tumores sólidos que resultam da transformação neoplásica de linfócitos, caracterizados por elevada heterogeneidade. São das malignidades hematológicas mais prevalentes, dividindo-se em linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin. Neste contexto, as entidades mais frequentes são caraterizadas, de acordo com a classificação da OMS mais recente (2022), quanto à sua apresentação clínica, histopatologia, biologia molecular e imunofenotipagem, que são de extrema importância para realizar um diagnóstico preciso e selecionar a abordagem terapêutica mais adequada. Embora a resposta à quimioterapia, radioterapia e terapias combinadas seja satisfatória, a existência de uma grande variedade de subtipos, com diferentes cursos de crescimento, exige a busca contínua por abordagens alternativas, particularmente relevantes para casos com menor resposta a tratamentos convencionais, nomeadamente os casos recidivantes/refratários e para mitigar efeitos secundários. No relatório de estágio é brevemente apresentado o local de estágio e descritas as atividades práticas desenvolvidas, durante um período relativo a 6 meses e de acordo com o plano de estágio estruturado. São detalhadas as etapas do processo analítico, desde a fase pré-analítica, até às diferentes secções da fase analítica, nomeadamente a hematologia, bioquímica clínica e microbiologia. Em cada uma das valências mencionadas são definidos os parâmetros analisados, os métodos e respetivos equipamentos utilizados. Além disso, são também destacados os procedimentos de controlo de qualidade interno e os programas de avaliação externa de qualidade em que o laboratório participa.
- Tendências na sustentabilidade de produtos cosméticos : cosméticos personalizados e inclusivosPublication . Oliveira,Liliana Gonçalves; Marto,Joana Marques; Universidade de LisboaNos últimos anos, a sustentabilidade da indústria cosmética tem vindo a assumir uma relevância crescente no quotidiano da população. Paralelamente, têm surgido novas tendências que impulsionam a inovação neste setor, como o desenvolvimento de cosméticos personalizados e inclusivos, nos quais são consideradas as expectativas e necessidades específicas do consumidor final. Grande parte das marcas tem vindo a introduzir alterações não só nos seus produtos, mas também na forma como os comunicam, garantindo sempre o bem-estar da população e a preservação da saúde humana. Porém, é necessário a disseminação de novas orientações para implementar estes cosméticos no mercado europeu, de modo a colmatar as lacunas existentes entre os vários pontos já discutidos e aprovados na regulamentação atualmente em vigor. Esta dissertação pretende avaliar as lacunas existentes a nível regulamentar na implementação de cosméticos personalizados e inclusivos, bem como discutir as soluções que podem ser adotadas para ultrapassar esses obstáculos. Para além disso, pretende-se resumir a relação entre a indústria cosmética e o desenvolvimento de formulações mais inclusivas e personalizadas, destacando os impactos na sustentabilidade. Após a revisão da literatura é descrito o conjunto de estratégias que podem ser implementadas e, consequentemente, promover o desenvolvimento de recomendações para facilitar a implementação de cosméticos personalizados e inclusivos no mercado. Desta forma, esta dissertação ambiciona contribuir para uma indústria cosmética mais adaptada às necessidades da sociedade atual, aliando inovação, inclusão e sustentabilidade no respeito pelas exigências regulamentares.
- Assessing the nutritional and phytochemical composition of raw and processed Lathyrus sativus L. : focus on the fermented productsPublication . Santos,David Tavares dos; Mecha,Elsa Velez; Duarte,Noélia Maria da Silva Dias; University of LisbonA espécie Lathyrus sativus, comumente chamada de chícharo, é uma planta leguminosa conhecida pela sua notável resiliência a condições ambientais adversas, incluindo a seca. Esta leguminosa, frequentemente esquecida, tem o potencial de servir como uma fonte significativa de nutrientes, compostos bioativos e proteínas, sendo uma fonte importante de aminoácidos essenciais, especialmente em regiões onde outras fontes de proteína são limitadas. É utilizado em muitas cozinhas tradicionais, especialmente no sul da Europa, Índia e África, em pratos como sopas, guisados e farinhas. No entanto, até à data não existem estudos que caracterizem a biodiversidade dos acessos de chícharo e que investiguem os efeitos das técnicas de processamento tradicionais, como a fermentação, na composição antinutricional e na qualidade proteica do chícharo. O uso alimentar de Lathyrus sativus é limitado pela presença de β-ODAP, um aminoácido neurotóxico. O consumo excessivo pode provocar neurolatirismo, uma doença neurodegenerativa, reduzindo a aceitação por parte do consumidor. Embora os casos de envenenamento por ODAP tenham se tornado menos frequentes devido ao aprimoramento das técnicas de processamento e ao aumento da conscientização, a dependência excessiva do chícharo em dietas de emergência nos países em desenvolvimento ainda representa um risco em algumas regiões do mundo. A investigação e o melhoramento genético de plantas visando a redução dos níveis de ODAP têm sido também abordagens importantes para prevenir o envenenamento em comunidades vulneráveis. Este estudo analisou amostras obtidas junto de quinze agricultores portugueses e de um agricultor francês, adquiridas através de parceiros da DivinFood. A investigação comparou os fatores anti nutricionais, a composição em aminoácidos, a atividade antioxidante in vitro e os níveis de α/β-ODAP em amostras de chícharo não processadas e as submetidas a vários métodos de processamento, incluindo cozedura, imersão e fermentação. Além disso, o estudo examinou como estas técnicas de processamento influenciaram características os parâmetros analisados. A análise de amostras de chícharo, tanto processadas como não processadas, revelou diferenças significativas. As amostras não processadas continham níveis elevados de saponinas (0,125 ± 0,038 mg AE/g DW), ácido fítico (8,768 ± 0,524 mg/g DW) e inibidores de tripsina (2,927 ± 0,142 TUI/mg DW), juntamente com concentrações elevadas de β- ODAP (7,85 ± 1,64 mg/g DW). Em contraste, as amostras processadas demonstraram uma maior biodisponibilidade dos compostos fenólicos totais, levando a um aumento da atividade antioxidante e a uma redução significativa dos níveis de β-ODAP. Estas descobertas sublinham o potencial da fermentação como uma estratégia eficaz para melhorar a segurança alimentar e potenciar os benefícios do chícharo para a saúde, tornando-a uma opção mais viável para uma nutrição sustentável. Esta dissertação de mestrado foi desenvolvida como uma componente integrante do projeto europeu DIVINFOOD e está alinhada com os Objetivos de Desenvolvimento Sustentável (ODS) das Nações Unidas, particularmente aqueles que visam erradicar a fome e promover a saúde e o bem-estar. A iniciativa DIVINFOOD defende a biodiversidade na agricultura e na nutrição integrando o conhecimento tradicional, as práticas sustentáveis e a inovação alimentar. Enfatiza igualmente, o cultivo de uma gama diversificada de culturas, especialmente espécies subutilizadas, para aumentar a segurança alimentar e a resiliência climática. Ao incorporar alimentos tradicionais e autóctone, a DIVINFOOD não só apoia a herança cultural, como também aumenta a diversidade alimentar. Além disso, técnicas inovadoras de processamento de alimentos, como a fermentação, contribuem para aumentar a biodisponibilidade dos nutrientes e reduzir os fatores antinutricionais. Esta abordagem abrangente promove sistemas alimentares sustentáveis que priorizam a saúde, a sustentabilidade ambiental e a resiliência alimentar global.
- Enable the development of dissolution models as a path to real-time release testing in a continuous manufacturing environmentPublication . Batista,Sara Campelos; Almeida,António José Leitão das Neves; Faculty of PharmacyNum contexto de produção contínua, garantir a qualidade e conformidade do produto requer estratégias de monitorização e controlo em tempo real. O teste de dissolução, tradicionalmente realizado offline, continua a ser um processo demorado e que consome recursos. Este trabalho foca-se no desenvolvimento de modelos de dissolução de forma a viabilizar o real-time release testing, um passo crítico para aumentar a eficiência, reduzir custos e facilitar os requisitos regulatórios. Neste trabalho, modelos mecanísticos de dissolução foram combinados com técnicas quimiométricas para permitir a previsão de perfis de dissolução de comprimidos de libertação imediata. Três modelos – erosion, z-factor, e modified N-W – foram avaliados nesta dissertação. As equações foram ajustadas a dados de dissolução experimentais com o objetivo de obter parâmetros otimizados. Foram construídos modelos de PLS para correlacionar os dados espectrais de misturas e comprimidos com os parâmetros das equações. Foi também realizada uma validação externa para avaliar a performance de cada modelo. Os resultados mostraram que todos os modelos apresentaram um bom ajuste aos dados experimentais, enquanto o modelo erosion demonstrou o maior poder preditivo. Adicionalmente, nesta tese foi definido um procedimento para calibrar modelos preliminares de dissolução com apenas experiências laboratoriais.