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- The role of PINK1 in mitochondrial quality control and neurodegenerative diseasesPublication . Leites,Elvira Pequeno; Epifânio,Vanessa Alexandra dos Santos Morais; Faculty of MedicinePINK1, uma quinase de serinas e treoninas, que está associada à forma esporádica e familiar da doença de Parkinson, tem um papel determinante na manutenção da homeostasia mitocondrial. Esta proteína tem diferentes funções e substratos dependendo do estado geral em que a mitocôndria se encontra. Na presença de uma mitocôndria saudável, a PINK1 é recrutada para este organelo, é internalizada, e fosforila diferentes substratos, tais como a NDUFA10, sendo esta uma proteína do Complexo I, a TRAP1 ou a HtrA2, mediando assim a produção de energia e protegendo as células da morte induzida pela mitocôndria. Após o processamento da PINK1 por várias protéases, esta é transferida de volta para o citosol onde irá ser degradada pelo proteossoma. No caso de a mitocôndria estar danificada, a PINK1 é recrutada e acumula-se na membrana externa da mitocôndria, onde se vai autofosforilar e forforilar proteínas, tais como a Mfn2, a Miro, ubiquitinas, e a Parkin. Estas fosforilações dão origem a uma cascata de eventos de ubiquitinação, marcando assim a mitocôndria para ser degradada num processo denominado mitofagia. Uma das principais características da doença de Parkinson é a perda de neurónios dopaminérgicos. Uma possível explicação para esta seletividade é uma maior sensibilidade destes neurónios a alterações no meio ambiente em que se encontram, sendo que este é controlado por uma comunicação muito bem regulada entre neurónios, astrócitos e microglia. Alguns estudos mostraram que a ausência da PINK1 na microglia provoca um aumento na inflamação devido ao aumento da produção e libertação de citoquinas inflamatórias. Nos astrócitos, foi descrito que a ausência da PINK1 provoca uma diminuição na produção de ATP (adenosina trifosfato), no potencial de membrana mitocondrial e na proliferação astrocítica. Estas alterações poderiam explicar o aumento da neuroinflamação e consequente perda de homeostasia no cérebro, conforme observadas na doença de Parkinson. No entanto, os mecanismos moleculares que regulam a comunicação entre os diferentes tipos de células neurais, ainda permanecem desconhecidos. Por esse motivo, a nossa hipótese baseia-se no facto da PINK1 poder ter uma panóplia de diferentes substratos dependendo do tipo de célula neural em que se encontra. Como resultado desta hipótese, o objetivo desta tese de doutoramento procurou estudar a importância da presença da PINK1 nos neurónios, astrócitos e microglia em condições fisiológicas e não fisiológicas, bem como, compreender como é que a PINK1 medeia a comunicação entre os diferentes tipos de células neurais. Para conseguirmos responder a este objetivo, durante este projeto, desenvolvemos um protocolo de isolamento sequencial de microglia, astrócitos e neurónios do mesmo cérebro de murganho. As culturas provenientes deste protocolo apresentaram uma pureza elevada, com reduzida contaminação de outros tipos celulares. O facto de os três tipos de células neurais serem mantidos no mesmo meio de cultura, permite que se realizem culturas isoladas, ou co-culturas de dois ou três tipos de células, sendo este um aspeto bastante importante e que permite a realização de estudos onde a interação entre células pode ser analisada.
- Body composition and clinical outcome in patients with gastrointestinal cancer and Crohn's diseasePublication . Velho,Sónia Denise Ferreira; Cravo,Marília; Baracos,Vickie Elaine; Faculty of MedicineNos últimos anos, tem sido observada uma mudança importante nos padrões alimentares, amplamente influenciada pelo crescimento económico e pela globalização, e que deu origem ao que é vulgarmente conhecido como a dieta ocidental. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, em 2022, a prevalência a nível mundial de pré-obesidade era de 43%, enquanto a obesidade se situava nos 16%. No que diz respeito à obesidade, uma tendência preocupante tem sido observada, uma vez que a sua estimativa em 2022 corresponde aproximadamente ao dobro da prevalência mundial da obesidade em 1990. A dieta ocidental e o seu respetivo estilo de vida, predispõem para o aumento de peso e podem desencadear um estado de inflamação sistémica crónica de baixo grau. A inflamação sistémica é uma característica conhecida dos distúrbios relacionados com a obesidade e um fator de risco reconhecido para várias doenças não transmissíveis (DNTs), incluindo a resistência à insulina, diabetes tipo 2, síndrome metabólica, cancro, distúrbios respiratórios, autoimunes e relacionados ao sistema imunológico (por exemplo, doença de Crohn), artrite e depressão. Durante o curso da doença, a transição da obesidade/pré-obesidade para a desnutrição/caquexia pode ocorrer, gerando um espectro de condições nutricionais e fenótipos de composição corporal, que podem ser determinantes para o outcome clínico destas doenças. Nas últimas décadas, os avanços nas técnicas de composição corporal, que permitem uma avaliação precisa dos fenótipos de composição corporal, permitiram aprofundar os conhecimentos a este respeito. Esta tese, tem por objetivo investigar o papel das especificidades da composição corporal no cancro gastrointestinal e na doença de Crohn e qual a sua relação com o prognóstico das várias patologias. No que diz respeito ao cancro gastrointestinal, nos últimos anos, diversos estudos têm identificado a sarcopenia como um preditor independente de sobrevida global. No entanto, as evidências atuais demonstram a existência de particularidades dentro dos diferentes tipos de cancro gastrointestinal relativamente à associação entre a sarcopenia e o desfecho clínico, o que fundamenta a necessidade de estudos direcionados para abordar o seu significado clínico em contextos específicos nomeadamente num determinado estádio da doença e plano terapêutico. Além disso, estas particularidades podem ser específicas da região geográfica, uma vez que a pandemia da obesidade tem tido um impacto com diferentes proporções a nível mundial. A influência da adiposidade no resultado clínico tem sido substancialmente menos estudada. Nesta tese começamos por realizar estudos retrospetivos, que incidiram sobre o cancro gástrico devido à sua elevada taxa de mortalidade em Portugal e o cancro do pâncreas, que apesar dos notáveis avanços no seu tratamento permanece com uma sobrevida a 5 anos excessivamente baixa, prevendo-se que a sua incidência aumente a um ritmo acelerado no Mundo Ocidental.
- Comparação entre os diagnósticos psiquiátricos realizados através de diferentes modelos de entrevista clínicaPublication . Neto,Hélio Gomes da Rocha; Correia,Antonio Diogo de Albuquerque Almeida Leite Telles; Cavalcanti,Maria Tavares; Faculdade de MedicinaIntrodução: O diagnostico psiquiátrico sofre com a falta de marcadores biológicos, e tem na fiabilidade um de seus maiores desafios. Nas décadas de 70 e 80 um sistema operacional foi construído, atendendo críticas sobre a baixa fiabilidade, seguidas do desenvolvimento de Entrevistas Diagnosticas Estruturadas (SDIs), para padronizar a anamnese. Tais SDIs nunca prosperaram nos ambientes clínicos, distanciando o diagnostico da prática e da investigação. Objetivos: O objetivo desta tese e investigar as diferenças entre os diagnósticos destas ferramentas com os da prática psiquiátrica. Métodos: A presente tese e composta por diversos trabalhos, desenvolvidos utilizando-se metodologias diferentes. A primeira metade, foi desenvolvida com uso de revisões da literatura, utilizando-se modelos de revisão sistemática e compreensiva. Esta fase serviu para obter um embasamento sobre os formatos e conteúdos mínimos do exame psíquico e anamnese em psiquiatria, nos cenários brasileiro e mundial, assim como vantagens e desvantagens do uso de modelos estruturados de coleta de informações. Uma revisão com meta analise de literatura internacional foi realizada para responder a fiabilidade esperada entre anamnese não estruturada (NSDIs) e SDIs. O segundo conjunto de dados utilizados derivam de diversas investigações empíricas realizadas no ambulatório de psiquiatria e saúde mental do Instituto de Psiquiatria da Universidade Federal do Rio de Janeiro (IPUB-UFRJ) no período de marco de 2021 a marco de 2023. Os dados de diagnostico longitudinal foram coletados diretamente dos prontuários dos pacientes, para comparação da fiabilidade kappa entre diferentes avaliadores usando NSDIs ao longo de anos de avaliação. Em outros dois trabalhos, médicos residentes foram convidados a testar os seus diagnósticos de trabalho de pacientes sob os seus cuidados terapêuticos, usando os critérios operacionais da CID-10, Posteriormente, testes de Stuart- Maxwell e Bhapkar foram realizados para verificar se aplicação direta dos critérios operacionais causariam mudanças significativas de opinião, alem da estatística kappa, utilizada para medir a fiabilidade intra-avaliadores nos dois momentos. No principal componente desta pesquisa, pacientes em acompanhamento no ambulatório do IPUB-UFRJ foram submetidos a 3 diferentes entrevistas diagnosticas (NSDI, SDI e entrevista semiestruturada experimental), utilizando-se uma quarta avaliação como padrão ouro.
- Epidemiologic evaluation of acute kidneyi injury in hemato-oncologic patientsPublication . Rodrigues,Natacha Jardim; Lopes,Jose Antonio Machado; Faculty of MedicineA nível mundial tem-se assistido a um aumento progressivo da incidência e prevalência de neoplasias hematológicas. O transplante de células hematopoiéticas é um procedimento potencialmente curativo para virtualmente todas as neoplasias hematológicas, estando os benefícios terapêuticos relacionados com a possibilidade de realizar quimioterapia em alta dose e com o efeito enxerto versus tumor. Com este aumento epidemiológico das neoplasias hematológicas, o número de doentes a beneficiar de transplante de células hematopoiéticas é crescente. O número de transplantes de células hematopoiéticas tem registado um aumento superior a 7% por ano nos últimos cinco anos em todo o mundo, sendo expetável que esta tendência se mantenha. Este cenário remete-nos para a necessidade de estudar e compreender melhor as complicações associadas ao transplante de células hematopoiéticas. A Lesão Renal Aguda associada ao transplante de células hematopoiéticas ocorre nos primeiros 100 dias após este procedimento e tem sido, recentemente, apontada na literatura como uma complicação frequente e com importante impacto prognóstico a curto e longo prazo. A Lesão Renal Aguda é uma síndrome complexa associada a inúmeras etiologias e resultante de vários mecanismos fisiopatológicos que levam a uma diminuição rápida da função renal. Existem na literatura mais de 35 definições para esta entidade e nesse contexto em 2012 a Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) publicou a classificação KDIGO para a Lesão Renal Aguda. Os objetivos principais desta classificação foram o standardizar e uniformizar a aplicação da de uma única definição nos contextos da prática clínica, da investigação e da saúde pública. Esta classificação engloba dois critérios – o aumento da creatinina sérica e a redução do débito urinário - e contempla três graus de gravidade. A Lesão Renal Aguda ainda não tem um tratamento específico sendo que a prevenção e a deteção e abordagem precoces são as atitudes clínicas mais recomendadas. A Lesão Renal Aguda no transplante de células hematopoiéticas tem sido estudada na última década, mas a utilização de diferentes definições para Lesão Renal Aguda - e todas baseadas apenas no aumento da creatinina sérica - bem como a inclusão de vários diagnósticos hematológicos nas populações dos estudos culminou numa inconsistência de resultados entre estudos. De facto, as incidências publicadas variam entre os 12 e os 80%. Não existe na literatura nenhum score de risco proposto para Lesão Renal Aguda no transplante de células hematopoiéticas.
- Artificial intelligence applied to invasive coronary angiography and physiologyPublication . Menezes,Miguel de Almeida Nobre de; Pinto,Fausto José da Conceição Alexandre; Oliveira,Arlindo Manuel Limede de; Faculty of MedicineA doença das artérias coronárias (DAC) representa ainda a principal causa de patologia cardíaca, morbidade e mortalidade a nível global. O manejo invasivo da DAC, através da cirurgia de revascularização coronária ou intervenção coronária percutânea, foi viabilizado pelo desenvolvimento da angiografia coronária invasiva (CRG) nas décadas de 1950 e 60. A avaliação da gravidade das lesões em CRG é fundamental, pois aí assenta a decisão de revascularização, mas pouco mudou em mais de 50 anos. A estimativa visual da percentagem de estenose considerando o diâmetro normal (DE) permanece, ainda hoje, a metodologia padrão. Porém, múltiplos estudos, ao longo de 5 décadas, mostraram que esta abordagem é propensa a variabilidade inter-operadores e a sobre (ou mesmo sub)-estimativa. O desenvolvimento da Análise Coronária Quantitativa (ACQ) possibilitou a avaliação objetiva e reprodutível da gravidade da lesão, mas a sua base de evidência é reduzida, sendo a técnica subutilizada. Para ultrapassar estas limitações desenvolveram-se novos métodos baseados no conhecimento da fisiologia coronária, utilizando-se predominantemente dois índices: Fractional Flow Reserve (FFR) e instantaneous wave-free ratio (iFR). O primeiro foi directamente estudado em ensaios de outcomes/desfechos, enquanto o segundo foi principalmente estudado em comparação com o FFR. Contudo, nenhum é perfeito e o iFR poderá ser, por vezes, mais adequado, como na avaliação de lesões em tandem. Múltiplos ensaios clínicos confirmaram a utilidade/superioridade da fisiologia versus angiografia na tomada de decisões de revascularização, com impacto em outcomes/desfechos. Porém, em cenários mais complexos, como doença multivaso e síndrome coronária aguda, a vantagem destas técnicas não está inteiramente estabelecida, provavelmente devido ao acrescido risco de iatrogenia, juntamente com as limitações de fisiologia impostas pelo contexto agudo. Adicionalmente, mesmo no síndrome coronário crónico, a fisiologia coronária é subutilizada. A derivação não invasiva da fisiologia coronária a partir de imagens de CRG poderá superar parte destas limitações. Vários sistemas foram desenvolvidos, mas são semi-automáticos e a fiabilidade pode ser prejudicada pela variabilidade inter-operador e/ou inexperiência. A evidência disponível é ainda insuficiente e os estudos concentram-se quase exclusivamente na derivação do FFR - não do iFR. Adicionalmente, a contribuição da Inteligência Artificial (IA)para melhorar (ou superar) estes sistemas raramente foi explorada, já que a dinâmica de fluidos computacional e a AQC tridimensional têm sido o principal método utilizado nestes sistemas.
- Effects of hepatitis C virus elimination with direct-acting antivirals (DAAs) on liver disease and metabolic profile of patients with chronic hepatitis CPublication . Ferreira,Joana de Oliveira Gomes Tavares; Serejo,F.; Gonçalves,Maria Paula Duarte Faustino; Bicho,Manuel; Faculty of MedicineA hepatite C crónica é uma síndrome clínica e patológica com várias causas e é caracterizada por diferentes graus de necrose e inflamação hepatocelular, sendo uma causa significativa de transplante hepático e de morte relacionada com o fígado em todo o mundo. As manifestações hepáticas da hepatite C crónica são tipicamente caracterizadas por uma fibrose hepática com progressão lenta, que é uma resposta inespecífica e frequentemente desproporcionada às lesões nos tecidos. A fibrose hepática resulta em lesões crónicas do fígado e na acumulação de proteínas da matriz extracelular. A fibrogénese é um processo ativo de cicatrização das lesões hepáticas e é reversível. Sabe-se que o resultado da hepatite C crónica, nomeadamente a fibrose hepática e as suas complicações, são influenciadas por fatores do vírus, do hospedeiro e do ambiente. A infeção pelo vírus da hepatite C é uma doença sistémica. Uma grande maioria dos doentes com vírus da hepatite C têm manifestações extra-hepáticas com diferentes graus de gravidade. Estas manifestações podem afetar um amplo espetro de diferentes órgãos e sistemas, levando a complicações extra-hepáticas. Sabe-se que a infeção pelo vírus da hepatite C é fator de risco para doenças cardiovasculares, diabetes mellitus, que aumenta a resistência à insulina, o stress oxidativo e a sobrecarga em ferro e que causa inflamação sistémica crónica. Embora a doença hepática seja a principal causa de mortalidade nos doentes infetados pelo vírus da hepatite C, estes também apresentam uma taxa de mortalidade mais elevada devido a complicações extra-hepáticas. Atualmente, o tratamento da infeção pelo vírus da hepatite C é feito recorrendo aos antivirais de ação direta. Estes atuam diretamente no ciclo replicativo do vírus, uma vez que inibem as proteínas não estruturais associadas à replicação viral. Os regimes de antivirais de ação direta apresentam taxas de cura superiores a 95%, efeitos secundários mínimos e cursos terapêuticos mais curtos. Apesar da eliminação eficaz do vírus, que logicamente é extremamente benéfica pois erradica o principal fator causador de doença, pareceu-nos pertinente perceber até que ponto a eliminação do vírus da hepatite C elimina ou atenua todas as alterações sistémicas já induzidas pelo vírus durante o tempo de infeção e cronicidade. A finalidade prática deste estudo foi contribuir para o conhecimento dos efeitos da eliminação do vírus da hepatite C com antivirais de ação direta na doença hepática e no perfil metabólico, a fim de melhorar a qualidade do tratamento e do acompanhamento destes doentes após a eliminação do vírus da hepatite C.
- Inhibitory circuitry in motor neuron disease : changes in spinal and corticospinal mechanisms in amyotrophic lateral sclerosis and its variantsPublication . Castro,José Filipe Oliveira; Carvalho,Mamede Alves de; Faculty of MedicineA Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa rapidamente progressiva que principalmente afeta os neurónios motores da medula espinal, do tronco cerebral, e do córtex. Deste processo resulta a gradual perda da função motora e da capacidade respiratória, em geral originando a morte poucos anos após os primeiros sintomas. Apesar de décadas de intensa investigação, a etiopatogenia desta doença permanece elusiva, não existindo atualmente cura para esta doença devastadora. A origem da ELA é extraordinariamente complexa, envolvendo uma intricada interação de fatores genéticos, ambientais e celulares. Entre os aspetos multifacetados que contribuem para o início e progressão da doença, o papel dos mecanismos inibitórios espinhais e supraespinhais é uma área de investigação fascinante. Estes mecanismos desempenham um papel crucial, mas ainda não completamente compreendido, na modulação da excitabilidade dos neurónios motores e na integridade dos circuitos motores, influenciando assim o início e progressão da ELA. Há uma significativa quantidade de evidências de estudos em animais, in vitro, histopatológicos, imagem e neurofisiológicos que implicam mecanismos inibitórios corticais, principalmente controlados por interneurónios GABAérgicos e glicinérgicos, na fisiopatologia da ELA. A disfunção do controle inibitório da excitabilidade dos motoneurónios contribui para, e possivelmente origina, a típica degeneração do sistema motor. Em relação ao controle da função motora a nível segmentar da medula espinhal, esses mecanismos estão menos estudados na ELA, apesar de seu potencial relevante papel na fisiopatologia desta doença.
- Generation of tissue-resident memory T cellsPublication . Fernandes,Leandro Joel Barros; Veldhoen,Marc; Faculty of MedicineO sistema imune pode ser dividido em dois ramos principais, imunidade inata e imunidade adaptativa. Enquanto a imunidade inata reconhece padrões conservados em microrganismos ao longo da evolução, a imunidade adaptativa atua de forma especializada, através de linfócitos B e T. Estas células são capazes de reconhecer moléculas de patogénios com maior especificidade e combate-los mais eficazmente, eliminando-os na maior parte dos casos. Além desta função, uma característica fundamental da imunidade adaptativa e a geração de memoria imunológica. Desta forma, se um organismo for reinfectado com um patogénio, a resposta imune contra este será muito mais rápida e poderá decorrer sem doença. Inicialmente, as células T de memoria eram divididas em dois grupos de acordo com os órgãos pelos quais circulavam: células T de memoria efetora, que circulam em órgãos não linfoides, e células T de memoria central, assim conhecidas por apresentarem uma maior longevidade e terem um maior tropismo para órgãos linfoides. Mais recentemente novos grupos de células de memoria foram descritos, nomeadamente as células T de memoria residentes em tecidos (Trm). Como o nome indica, estas células estão destinadas a permanecer dentro dos tecidos onde foram geradas, expressando marcadores como CD69, que previne a sua saída, e CD103 ou CD49a, que lhes permite a integração no tecido e o seu patrulhamento. Para que a memoria imunológica seja gerada, uma resposta imune efetora tem de ser estabelecida previamente. A resposta de células T pode ser dividida classicamente em três grupos, de acordo com o tipo de patogénio encontrado. No caso de infeção por vírus ou bactérias intracelulares, há um contexto inflamatório que promove a diferenciação do linfócito T CD4 em linfócito T auxiliar do tipo 1 (Th1). Este processo e desencadeado por um programa transcricional mediado pelo fator de transcrição T-box expresso em células T (Tbet), que leva a produção de interferão gama (IFN-g). Por sua vez, o IFN-g ativa macrófagos e recruta linfócitos T CD8 citotóxicos, de forma a eliminar células infetadas. No contexto duma infeção helmíntica, ou em caso de alergia, uma resposta mediada por IL-4 induz o linfócito T a iniciar um programa de diferenciação em célula T auxiliar do tipo 2 (Th2). Este programa e orquestrado pelo fator de transcrição GATA-3, que promove a produção de interleucina (IL)- 4, IL-5 e IL-13, e também o recrutamento de eosinófilos, basófilos e mastócitos, que desencadeiam mecanismos de reparação tecidual. Se o patogénio tiver uma natureza extracelular, seja bactéria ou fungo, ira desencadear uma resposta mediada por IL-6 e TGF-b, que levara um linfócito T a diferenciar-se numa célula T auxiliar produtora de IL-17 (Th17). Este fenómeno traduz-se através do recetor retinoide órfão gama t (RORgt), que despoleta a expressão de IL-17 e IL-22 na célula Th17, promovendo o recrutamento de neutrófilos para o local de infeção e induzindo a fagocitose do patogénio.
- Intersected pathways in comisa implications for distress and cardiometabolic riskPublication . Cruz,Miguel Gonçalves Meira e; Rocha,Maria Isabel de Sousa; Pinto,Fausto José da Conceição Alexandre; Castro,Iza Cristina Salles de; Faculty of MedicineEnquadramento A coexistência, no mesmo paciente, de insónia e distúrbios respiratórios do sono, as doenças do sono mais prevalentes e impactantes, determina desafios no diagnóstico e tratamento. O termo COMISA tem sido utilizado para categorizar essa concorrência. Dada a elevada prevalência tanto da insónia quanto da apneia obstrutiva do sono (AOS), a principal forma de perturbação respiratória do sono (PRS), e o impacto potencial das suas manifestações combinadas na saúde, um estudo minucioso e sistemático da sua sobreposição é de extrema importância. Caracterizar a COMISA é crucial para uma melhor compreensão das vias e mecanismos fisiopatológicos, para refinar os critérios de diagnóstico e para desenvolver estratégias terapêuticas mais eficazes adaptadas aos desafios únicos desta prática clínica. Entretanto, ambas as perturbações têm sido associadas a níveis elevados de stress e risco cardiometabólico. A relação cíclica entre insónia e stress, juntamente com as queixas relacionadas ao stress frequentemente observadas em pacientes com AOS, sugere uma resposta ao stress matizada em pacientes com COMISA, o que pode levar a doenças cardiovasculares e metabólicas associadas, num contexto que ainda não é totalmente compreendido. Investigação Com este trabalho, tivemos como objetivo identificar e caracterizar a COMISA em populações distintas, com diferentes faixas etárias, e com queixas, tanto de insónia como de AOS, e investigar, nestas populações, a interação entre stress, risco cardiometabólico e COMISA. Também procurámos caracterizar importantes aspetos fisiológicos apresentados em pacientes com COMISA, e relacionados com o stress e com fatores de risco cardiometabólicos. Além disso, avaliámos a eficácia de intervenções terapêuticas orientadas, no tratamento da COMISA, e na mitigação do stress e do risco cardiometabólico desses pacientes. Esta abordagem abrangente aprimorou a nossa compreensão e permitiu a elaboração de estratégias promissoras para gerenciar efetivamente a interação entre COMISA, stress e doença cardiometabólica. Para atingir este objetivo, dentro de um estudo multicêntrico, investigámos sistematicamente a interação entre insónia e AOS, em adultos e crianças.
- Multiple roles of PLCγ1 in mediating target therapy resistance across different tumor typesPublication . Duarte,Raquel Sofia Cruz; Martins,Marta; Costa,Luís; Faculty of MedicineO desenvolvimento e implementação de terapias dirigidas a alvos moleculares específicos revolucionou o tratamento do cancro, permitindo uma maior especificidade para cada tipo de tumor e uma redução da toxicidade. A utilização destas terapias é baseada na expressão desregulada ou mutação de proteínas envolvidas em processos celulares essenciais à sobrevivência das células, e das quais os tumores são altamente dependentes. No entanto, muitos doentes são à partida resistentes a estes tratamentos e não beneficiam da sua administração, e muitos dos que inicialmente respondem acabam por desenvolver resistência e progredir. A identificação de biomarcadores de resposta terapêutica, que permitam selecionar os doentes que beneficiem destes tratamentos é então de extrema importância. Na maioria dos casos existem poucos biomarcadores preditivos e muitos deles apenas identificam uma pequena percentagem de doentes resistentes. Desta forma, mais investigação nesta área, assim como de novos alvos terapêuticos que permitam tratar doentes resistentes é fundamental. A PLCγ1 é uma proteína que possui expressão ubíqua e um papel importante na regulação de diversos processos celulares, ao ser um alvo direto de múltiplas tirosinas cinases, que a fosforilam e ativam. Após ativação, a PLCγ1 hidrolisa o fosfolípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3), e está envolvida na regulação de múltiplos processos celulares como proliferação, diferenciação e migração. Diversos estudos demonstraram que a PLCγ1 possui um papel importante no desenvolvimento e progressão tumoral. A sobre expressão de PLCγ1 foi observada em diversos tipos de tumores, incluindo colorretais e mamários, e foi associada a um pior prognóstico e a um risco aumentado de desenvolvimento de metástases. Adicionalmente, mutações no gene PLCG1 foram associadas ao desenvolvimento de angiossarcomas e linfomas cutâneos de células T. No entanto, apesar da importância da PLCγ1 em múltiplos processos tumorais e da sua ativação abaixo de proteínas que são alvos terapêuticos, o seu papel como mediador de resistência à terapia permanece pouco estudado. Neste contexto, foi identificado que mutações no gene PLCG2 (isoforma maioritariamente expressa em células hematopoiéticas) estão associadas à resistência ao Ibrutinib, um inibidor da tirosina cinase usado no tratamento de leucemia linfocítica crónica. Uma mutação ativadora da PLCG1 foi identificada numa lesão metastática que surgiu após tratamento com sunitinib (inibidor de recetores tirosina cinase) num caso de angiossarcoma hepático.