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- Mieloma múltiplo. diagnóstico e terapêutica. novos marcadores da doençaPublication . Cotovio, Ana Margarida Murteira Damásio Boieiro; Correia, Maria Leonor Ferreira EstevãoO mieloma múltiplo é uma doença hemato-oncológica, em que ocorre proliferação de células plasmáticas malignas na medula óssea, tendo como consequência o surgimento de uma proteína monoclonal na corrente sanguínea e/ou na urina. A sua incidência é superior em indivíduos afro-americanos e do sexo masculino. A sua etiologia ainda permanece desconhecida, apesar de existirem alguns fatores associados ao seu aparecimento e desenvolvimento. A presença de alterações genéticas pode ser importante na fisiopatologia do mieloma múltiplo e o microambiente da medula óssea é determinante na mediação da sobrevivência e da proliferação das células plasmáticas malignas, bem como na mediação da resistência à terapêutica e à angiogénese. As principais manifestações clínicas apresentadas pelos doentes são a anemia, a doença óssea, a insuficiência renal, o aumento do cálcio sanguíneo e uma maior predisposição para infeções. O diagnóstico do mieloma múltiplo baseia-se numa avaliação clínica e laboratorial e requer a presença de, pelo menos, um evento definidor de mieloma, para além de plasmocitose medular clonal ≥10% ou plasmocitoma ósseo ou extra-medular, comprovado através de biópsia. Tal como acontece noutras doenças oncológicas, no mieloma múltiplo a sobrevivência depende das características do doente, da carga e da biologia da doença, assim como da resposta à terapêutica. Esta sobrevivência tem vindo a aumentar ao longo dos últimos anos, não só pela disponibilidade de melhores técnicas de diagnóstico, como também pela incorporação do transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas e pela aprovação de novos agentes terapêuticos. Apesar disto, a doença ainda permanece incurável, pelo que muita investigação continua a existir nesta área, quer ao nível de novos biomarcadores, que sejam úteis no diagnóstico e no prognóstico, quer ao nível de novas abordagens terapêuticas. Neste sentido, a imunoterapia, mais especificamente a terapêutica com chimeric antigen receptor-T cells, mostra-se muito promissora, com resultados nunca antes observados com qualquer outra abordagem podendo, no futuro, vir a constituir uma alternativa em doentes para os quais todas as terapias atuais disponíveis já não são eficientes.
- Evaluation of scaffolds for local antibiotic delivery to the bonePublication . Henriques, Margarida da Silveira; Bettencourt, Ana Francisca de Campos SimãoO osso é um tecido conjuntivo heterogéneo que apresenta uma estrutura mineralizada e complexa que promove o suporte estrutural do corpo humano. Nas últimas décadas muitas tecnologias ortopédicas e biomateriais têm vindo a ser desenvolvidos na tentativa de dar resposta ao aumento das doenças ósseas nomeadamente, as infeções e defeitos ósseos resultantes de diferentes etiologias como trauma, osteoartrose, osteoporose, doenças oncológicas, etc. Os enxertos ósseos têm surgido como uma estratégia para resolver algumas destas situações. Neste contexto, os scaffolds ósseos tridimensionais têm sido desenvolvidos com o objetivo de fornecer uma estrutura semelhante à do osso assim como permitir a adesão, proliferação, diferenciação e migração celular. Paralelamente, diferentes scaffolds vêm sendo estudados como sistemas de libertação de antibióticos com o intuito de permitirem uma libertação controlada do fármaco de forma a tratar o defeito ósseo, bem como prevenir e tratar infeções. Assim, diferentes antibióticos (em associação ou não) são incorporados em diferentes tipos de scaffolds obtidos por diferentes métodos de produção (convencionais ou avançados). Ensaios in vitro e in vivo têm sido realizados para avaliar os scaffolds produzidos. Em relação aos ensaios in vitro, a duração e perfil de libertação do fármaco assim como a atividade antimicrobiana têm sido estudadas. A duração da libertação do fármaco é variada consoante os scaffolds estudados. A maioria dos scaffolds estudados apresenta um perfil de libertação caracterizado por uma libertação inicial rápida seguida de uma libertação controlada. Os scaffolds apresentaram atividade antimicrobiana tendo esta sido avaliada contra os microorganismos mais frequentemente associados às infeções óesseas como Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e Escherichia coli. Além disso, ensaios de citocompatibilidade são realizados com a finalidade de confirmar a ausência de toxicidade aguda e crónica não apenas in vitro, mas também in vivo. De forma geral, os resultados destes ensaios não apresentaram efeitos de citotoxicidade, demonstrando adesão, proliferação e até mesmo diferenciação celular. Relativamente aos ensaios in vivo, os scaffolds estudados apresentam resultados semelhantes aos obtidos com outros scaffolds nos ensaios in vitro. É necessário desenvolver mais estudos in vitro e in vivo para obter uma harmonização da avaliação dos scaffolds. Quanto aos estudos in vivo, realizados em animais devem ser posteriormente validados por ensaios clínicos.
- ISBE Newsletter nº 63: Em doentes com COVID‐19, a administração de plasma convalescente ou imunoglobulina hiperimune não parece ter benefícios significativos - A quarentena de grupos de jovens previamente saudáveis acompanha‐se de um número significativo de infecções nas primeiras duas semanas do confinamentoPublication . Carneiro, António Vaz; Neto, SusanaO objectivo da Newsletter do Instituto de Saúde Baseado na Evidência (ISBE) é a disponibilização de informação sobre áreas relevantes para a prática clínica, baseada na melhor evidência científica. São localizados estudos relevantes e de alta qualidade, criticamente avaliados pela sua validade, importância dos resultados e aplicabilidade prática e resumidos numa óptica de suporte à decisão clínica. É dada prioridade aos estudos de causalidade – revisões sistemáticas, ensaios clínicos, estudos de coorte prospectivos/retrospectivos, estudos seccionais cruzados e caso‐controlo – incluindo‐se ainda, quando justificado, estudos qualitativos considerados de elevada qualidade metodológica e importância clínica.
- Avaliação fisiológica e efeito do treino em canoístasPublication . Carrión Balbuena, Maria Helena; Alves, Francisco Jose Bessone Ferreira; Rama, Luís Manuel Pinto LopesFoi objetivo deste estudo verificar quais os indicadores fisiológicos que influenciam o desempenho em canoístas bem treinados do sexo masculino e analisar a variação da aptidão aeróbia e da aptidão anaeróbia em associação com o desempenho durante uma época desportiva. Os atletas avaliados neste estudo realizaram, num ergómetro de canoagem, uma prova progressiva máxima para determinação do V̇O2max, dos limiares ventilatórios e da velocidade aeróbia máxima (VAM) e potência aeróbia máxima (PAM); uma prova de intensidade constante à VAM e uma prova supramáxima a 110 % da VAM, para determinação do défice de oxigénio acumulado máximo (DOAM) e estudo da cinética do V̇O2 ( V̇O2k). Num primeiro estudo ( n = 17), foi validado um método alternativo de estimação do DOAM (DOAMalt) que, a partir da prova supramáxima a 110% da PAM, adiciona ao cálculo dos equivalentes energéticos de O2 da fase rápida da curva de recuperação do V̇O2, o valor dos equivalentes energéticos de O2 da cinética da lactatemia. Num segundo estudo (n = 13), verificámos que o desempenho num controlo na água de 1000m estava associado, quer a diferentes indicadores aeróbios máximos e submáximos, quer ao DOAM. Num terceiro estudo (n = 14), o desempenho num contrarrelógio de 1000m em ergómetro confirmou a dependência de indicadores aeróbios e anaeróbios, mas não se encontrou associação com os parâmetros da V̇O2k, quer na prova máxima, quer na supramáxima. Num quarto estudo (n = 9) verificou-se que, durante o macrociclo, os atletas ganharam aptidão aeróbia e anaeróbia após a fase de treino específico, tendo igualmente mostrado ganhos importantes na capacidade de desempenho avaliada pelo contrarrelógio de 1000m. Os parâmetros da V̇O2k mantiveram-se estáveis nos dois momentos de avaliação, não apresentando associação com o desempenho ou com outros indicadores aeróbios ou anaeróbios em ambos os momentos de avaliação. Este estudo comprovou a existência de um perfil marcadamente aeróbio em canoístas bem treinados, embora realce, igualmente, a existência de uma forte preparação conducente a adaptações musculares de carácter anaeróbio. Não se confirmou a existência de uma relação entre a V̇O2k e o desempenho, a aptidão aeróbia ou a anaeróbia, não mostrando este parâmetro variação ao longo do período de treino avaliado. No entanto, em 6 dos 9 canoístas avaliados encontrámos uma redução da componente lenta (variação média destes 6 casos de 38%), o que sugere alterações na dinâmica de recrutamento das unidades motoras, com aumento da capacidade oxidativa das fibras I solicitadas no exercício avaliado.
- Development and characterization of mannose-targeted liposomes for antitumoral drugs deliveryPublication . Chainho, Joana Filipa Pereira Nunes; Cirri, Marzia; Ferreira, Helena Isabel Fialho Florindo RoqueSegundo a Organização Mundial de Saúde, em 2018 morreram perto de 9,6 milhões de pessoas em todo o mundo devido à muitas vezes assumida como “a doença do século”: o cancro. Apesar do contínuo esforço da comunidade científica para o conhecimento das causas e mecanismo de desenvolvimento dos tumores malignos, existem ainda muitas perguntas por responder, o que torna difícil encontrar a terapêutica ideal. As quimioterapias padrão pecam pela sua estreita janela terapêutica e por não serem seletivas para as células cancerígenas, fazendo com que estes medicamentos tenham efeitos secundários sistémicos apenas toleráveis pelos doentes quando são administradas em doses baixas, o que diminui a eficácia do tratamento e muitas vezes força a interrupção prematura do mesmo. Por este motivo, a investigação na área do cancro aponta cada vez mais para o desenvolvimento de sistemas de veiculação de fármacos que favoreçam a interação com as células cancerígenas, aumentando a sua captação por parte das mesmas e diminuindo o seu efeito em células saudáveis. Estas terapêuticas avançadas permitirão assim, uma diminuição dos efeitos secundários e da dose que é necessário administrar para que haja o efeito terapêutico desejado, não comprometendo a eficácia do tratamento. A Università degli Studi di Firenze idealizou um projeto com a pretensão de desenvolver um veículo para um fármaco anti-cancerígeno comum (não seletivo), como a doxorrubicina, e funcionalizado com vista a um efeito terapêutico restrito à célula ou tecido alvo. Para isso, o projeto incluía duas vertentes: i) design, síntese e caracterização das nanovesículas- lipossomas e niossomas; ii) design, síntese e caracterização de recetores para manosídeos biomiméticos modificados. Estes recetores de manose modificados são utilizados uma vez que as células cancerígenas sobre expressam este açúcar, tornando-se este o fator diferenciador em relação às células saudáveis. Esta abordagem teórica visa estudar algum do imenso trabalho que tem sido desenvolvido na área dos lipossomas, os seus métodos de produção e caracterização, aplicações e particularmente o seu funcionamento como veículo de fármacos citotóxicos. Por fim, faremos uma projeção do desenvolvimento do projeto da Univesità “Development and characterization of functionalized liposomes for mannose-targeted antitumoral drugs delivery”.
- Modulation of neural stem cell secretome: a new hope for the treatment of neurodegenerationPublication . Trigo, Catarina Mendes; Cruz, Susana Zeferino Solá daO aumento da prevalência das doenças neurodegenerativas deve-se, em grande parte, ao envelhecimento populacional. Porém, nenhuma das terapêuticas existentes é, até hoje, efetiva, o que torna crucial o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Nos últimos anos, tem-se investido fortemente no estudo das células estaminais neurais (NSCs) como forma de potenciar os fenómenos de neurogénese e de sinaptogénese. As NSCs são células multipotentes presentes não apenas no cérebro embrionário, como também em duas zonas específicas do cérebro adulto: a zona subventricular, localizada nos ventrículos laterais, e a zona subgranular, localizada no giro dentado do hipocampo. Como existem NSCs no cérebro adulto, torna-se possível que o fenómeno de neurogénese ocorra ao longo de toda a vida, contrariamente ao que se pensava até alguns anos. Embora a aplicação direta das NSCs tenha sido bastante estudada como forma de potenciar a neurogénese, o recurso ao secretoma das células estaminais neurais com a mesma finalidade é uma abordagem terapêutica muito mais recente. De notar que o secretoma de uma célula engloba tanto os fatores solúveis por ela segregados como as vesículas extracelulares. O estudo do secretoma das células estaminais na medicina regenerativa, em particular no combate às doenças neurodegenerativas, aumentou consideravelmente após se ter concluído que o principal benefício da transplantação das células estaminais não seria a formação de novas células, mas o efeito parácrino despoletado por essas mesmas células, nomeadamente mediante a segregação de fatores neurotróficos, citoquinas, microRNAs e muitos outros componentes. Curiosamente, o efeito parácrino desencadeado a partir das células estaminais permite aumentar também o processo de neurogénese em NSCs alvo, diminuir a neuroinflamação e, consequentemente, potenciar a neuro-proteção. Futuramente será necessário compreender individualmente o efeito terapêutico de cada biomolécula constituinte do secretoma das NSCs, bem como os mecanismos de ação associados a cada uma dessas moléculas. Será ainda fundamental tornar claro de que forma é que se pode tirar partido desse benefício terapêutico, relacionando-o com o mecanismo fisiopatológico de cada doença neurodegenerativa. Além disso, dever-se-ão encontrar estratégias de implementação do secretoma, visto que as biomoléculas que o constituem apresentam perfis farmacocinéticos, de administração e de estabilidade pouco favoráveis. Uma das possíveis estratégias a aplicar poderá passar pelo recurso a nanomateriais devido às reduzidas dimensões de algumas biomoléculas, tornando possível a passagem através da barreira hematoencefálica, uma das principais dificuldades no âmbito da neuro-farmacologia. As vesículas extracelulares, por outro lado, também poderão ser uma estratégia promissora, já que reúnem em si o facto de serem estruturas fisiológicas com dimensões da ordem dos nanómetros. O estudo mais aprofundado do secretoma das NSCs endógenas irá certamente facilitar a implementação, a nível clínico, de uma terapia menos invasiva, promissora e segura para várias doenças neurodegenerativas.
- Farmacocinética e monitorização das concentrações séricas (TDM) dos azóisPublication . Espadinha, Adelaide Cortes; Matos, Ana Paula Ramos Carrondo Dias deAgentes antifúngicos são fármacos amplamente utilizados contra diversos patógenos. Estes são incluídos em tratamentos de infeções tanto sistémicas como localizadas, assim como em profilaxia destas infeções, especialmente em doentes imunocomprometidos. O sucesso destas terapêuticas está dependente da eficácia da dose administrada e da concentração do agente no organismo, estando esta associada à segurança e à possível toxicidade que advém da administração deste tipo de agentes. Desta forma é possível recorrer à TDM para realizar a medição das concentrações séricas de antifúngicos e desta forma avaliar a necessidade de alterar ou não a dose administrada de modo a reduzir potenciais efeitos adversos e minimizar o aparecimento de resistências. Este trabalho reúne informação sobre diferentes terapêuticas com antifúngicos azóis e a possível aplicação de TDM para avaliação das mesmas em diferentes populações.
- Novas abordagens de diagnóstico na doença de Alzheimer e de outras patologias neurodegenerativasPublication . Lopes, Guilherme Pinto; Cabral, Maria Fátima Anjos Garcia PereiraAs técnicas de imagiologia cerebral têm vindo a evoluir ao longo dos últimos anos, dando informações muito relevantes sobre o processo degenerativo das doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e outras demências. Em Medicina Nuclear podem considerar-se duas técnicas de imagiologia a de SPECT que tem por base a deteção de radiação γ de radionuclídeos e a de PET que tem por base a deteção de radionuclídeos emissores de positrões (β+). Com esta revisão bibliográfica pretende-se abordar diversos radiofármacos empregues no diagnóstico cerebral para várias patologias, realçando a importância da função dos neurotransmissores no cérebro, a identificação de proteínas características de patologias específicas, a importância do estudo do metabolismo da glucose no cérebro e do fluxo sanguíneo, não só para o diagnóstico como igualmente para o acompanhamento da evolução da doença e da resposta à terapêutica. Os radiofármacos como qualquer medicamento para uso humano têm de ser seguros, sendo por esta razão realizados testes de controlos de qualidade. Para a determinação do fluxo sanguíneo cerebral são utilizados os radiofármacos HMPAO-99mTc, o ECD-99mTc e para estudo de consumo de glucose no cérebro é utilizado o FDG-18F. Radiofármacos como FP-CIT-123I e TRODAT-1-99mTc, atuam como marcadores dos transportadores de dopamina dos neurónios dopaminérgicos. Na diferenciação entre a doença de Parkinson e o tremor essencial o radiofármaco FDOPA-18F teve um papel fundamental. Nos estudos de densidade das placas β-amiloides no cérebro são utilizados os radiofármacos Florbetapir-18F, Flutemetamol-18F e Florbetaben-18F.
- Compostos iodados utilizados em imagiologia no diagnóstico, na terapêutica ou como agentes de contrastePublication . Shyrokopoyas, Polina; Cabral, Maria de Fátima dos Anjos Garcia PereiraEsta monografia consiste numa revisão bibliográfica das aplicações de variados compostos iodados no diagnóstico e na terapêutica de diferentes patologias. O iodo é um elemento químico indispensável à vida, sendo essencial na produção de hormonas e da regulação da função da glândula tiroide. Como não é sintetizado pelo organismo, necessita de ser obtido a partir da alimentação. Por vezes, podem ocorrer desequilíbrios da sua concentração, o que desencadeia o desenvolvimento de diversas patologias. Desde a sua descoberta, no ano de 1811, que o iodo e os seus isótopos começaram a ser utilizados numa ampla variedade de aplicações com elevados benefícios, nomeadamente em Medicina Nuclear, tanto a nível de diagnóstico, assim como de terapêutico. Os isótopos radioativos com maior utilidade nesta área são o 123I, 124I, 125I e o 131I, por apresentarem propriedades distintas, tais como tempo de semi-vida, modo de decaimento, e radiação emitida. As suas características possibilitam o desenvolvimento de diferentes radiofármacos, que permitem a obtenção de imagens de processos biológicos e fisiopatológicos, ou direcionar doses terapêuticas de radioatividade no tratamento de determinadas doenças. Para além do âmbito da Medicina Nuclear, os compostos iodados podem ser utilizados como agentes geradores de contraste artificial, o que permite a sua utilização em radiologia, com obtenção de imagens de elevada qualidade. Os radiofármacos de iodo mais utilizados incluem o N-isopropil-p-iodoanfetamina-123I (IMP-123I), no diagnóstico da Doença de Alzheimer, o Ioflupano-123I, no diagnóstico e diferenciação de causas de parkinsonismo, o BMIPP-123I e a m-iodobenzilguanidina-123I (m-IBG-123I), no diagnóstico de doenças cardiovasculares. O iodeto de sódio, marcado radioativamente com o 123I ou 131I, pode ser utilizado tanto no diagnóstico, como na terapêutica de patologias da glândula tiroide, nomeadamente em carcinomas e no hipertiroidismo. A radioimunoterapia permitiu o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas de doenças oncológicas, destacando-se o anticorpo monoclonal radiomarcado Tositumomab-131I, no tratamento do Linfoma não-Hodgkin.
- Sistemas para veiculação localizada de antibióticos: sistemas para veiculação localizada de antibióticos na abordagem terapêutica de infeções no ossoPublication . Rodrigues, Joana Catarina Pereira; Bettencourt, Ana Francisca de Campos SimãoA osteomielite é uma infeção do osso, cujos agentes responsáveis são maioritariamente bactérias da espécie Staphylococcus aureus. Quando não é tratada eficazmente, a osteomielite pode progredir para uma forma crónica, com repercussões graves para o paciente. Atualmente, a prevalência de osteomielite continua a aumentar, devido ao aparecimento de um número crescente de estirpes resistentes aos antibióticos, à formação de biofilmes na superfície dos implantes ortopédicos e ao envelhecimento da população, que acarreta um grande número de doenças crónicas, como a diabetes mellitus, indicadas como fatores predisponentes para o desenvolvimento de infeções ósseas. Dada a ineficácia da terapia convencional, os investigadores têm feito diversas pesquisas no sentido de desenvolver novas abordagens terapêuticas. Assim, os sistemas para veiculação localizada de antibióticos surgem como uma alternativa promissora, pois permitem alcançar concentrações locais de antibiótico muito superiores às obtidas por via intravenosa, acrescendo o facto de evitar os efeitos sistémicos colaterais. Os sistemas para veiculação localizada de antibióticos utilizados em infeções ósseas podem ser classificados em macrossistemas e sistemas particulados. Embora alguns macrossistemas já sejam utilizados na prática clínica, estes apresentam algumas limitações, nomeadamente uma cinética de libertação do antibiótico inadequada e suscetibilidade para formação de biofilmes à sua superfície. Com o avanço da nanotecnologia, os sistemas particulados surgem como alternativas inovadoras capazes de ultrapassar algumas limitações da terapêutica atual, inclusive de alguns macrossistemas, pois possibilitam uma libertação de fármaco mais controlada, dirigida ao osso ou bactéria invasora, com um mínimo de toxicidade sistémica. No entanto, a sua transposição para a prática clínica ainda encontra alguns obstáculos, nomeadamente devido à nanotoxicidade apresentada por este tipo de sistemas. Por fim, conclui-se que os sistemas particulados poderão ser uma opção promissora, mostrando-se auspiciosos relativamente ao tratamento eficaz das infeções ósseas. Contudo, estes terão de ultrapassar alguns desafios regulamentares, técnicos, clínicos e de segurança até que possam ser utilizados na prática clínica.