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Publicação

Clinical pharmacology in the development of pediatric orphan medicines

2025-07-18Tese de doutoramento Acesso aberto
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dc.contributor.authorDuarte, Dina Marçal Verdugo
dc.contributor.institutionFaculty of Pharmacy
dc.contributor.supervisorSepodes, Bruno Miguel Nogueira
dc.contributor.supervisorLima, Maria Beatriz da Silva
dc.date.accessioned2026-02-19T17:30:01Z
dc.date.available2026-02-19T17:30:01Z
dc.date.issued2025-07-18
dc.descriptionTese de doutoramento em Farmácia (Farmacologia e Farmacoterapia), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2025.
dc.description.abstractO desenvolvimento de medicamentos em pediatria é um processo complexo que envolve as áreas científica, de investigação e regulação. Em doenças raras e/ou únicas em crianças, os principais avanços terapêuticos muitas vezes ainda não se materializaram. Assim, é fundamental compreender os fundamentos da farmacologia clínica, que inclui também os desenvolvimentos regulamentares e científicos na avaliação de medicamentos órfãos e pediátricos (MOP). Esta tese destaca-se pela sua abordagem multifacetada, com uma abordagem dos fundamentos da farmacologia clínica, que inclui a investigação e a discussão de 1) fatores-chave com impacto na farmacologia clínica de MOP, incluindo a sua avaliação regulamentar; 2) modelos não clínicos de farmacologia e toxicologia, relevantes para avaliação da farmacologia clínica, incluindo a eficácia e a segurança clínicas em MOP; e 3) processo de desenvolvimento de medicamentos, após a sua designação órfã, para doenças neuromusculares raras pediátricas (PERAN), com impacto na sua farmacologia clínica. Os MOP enfrentam desafios comuns como as suas pequenas populações, desenvolvimento complexo e dispendioso com falta de tratamentos satisfatórios, combinado com as dificuldades de investigação decorrentes da sua heterogeneidade populacional, diversificada fisiopatologia da doença em órgãos em desenvolvimento e dados clínicos limitados. Em primeiro lugar, o desenvolvimento clínico de MOP, sustentado pela farmacologia clínica pediátrica, necessita de flexibilidade e adaptabilidade, com uso significativo de 1) extrapolações baseadas em previsões e hipóteses habitualmente apoiadas por uso de modelos e simulação; 2) delineamentos de ensaios clínicos (EC) alternativos/inovadores, frequentemente utilizando ensaios de eficácia de braço único com controles externos, especialmente em doenças raras; 3) Evidências do Mundo Real (EMR), especialmente registros de doentes como ferramentas fundamentais para complementar dados de ensaios clínicos ou para monitorização a longo prazo. Os atuais incentivos regulamentares para o desenvolvimento de MOP provaram ser insuficientes para apoiar desenvolvimentos alinhados com as necessidades dos doentes, em áreas de maior necessidade clínica ou sem tratamento, e estão atualmente a ser revistos pela reforma da Legislação Farmacêutica da UE, a fim de fornecer uma estrutura de incentivos mais direcionada à inovação, com foco no acesso dos doentes.pt
dc.description.abstractThe development of medicinal products in paediatrics is a complex process that revolves around scientific, research and regulatory areas. In rare and/or unique diseases in children, major therapeutic advances often failed to materialise yet. Thus, it is crucial to understand the fundamentals of clinical pharmacology, including the regulatory and scientific developments in the evaluation of paediatric and orphan medicines (POM). This thesis stands out due to its multifaceted approach, addressing the fundamentals of clinical pharmacology, which includes investigation and discussion of the 1) key factors impacting clinical pharmacology of POM, including its regulatory evaluation, 2) nonclinical models of pharmacology and toxicology, relevant to inform clinical pharmacology, including efficacy and safety in POM, and 3) drug development pipeline, after orphan drug designation in the EU, for paediatric rare neuromuscular diseases (PERAN), impacting its clinical pharmacology. POM have overlapping challenges due to small populations, complex and costly development, and a lack of satisfactory treatments, combined by research difficulties stemming from population heterogeneity, diverse disease pathophysiology in maturing system organs, and limited clinical data. Firstly, the clinical development of POM, underpinned by paediatric clinical pharmacology, often needs flexibility an adaptability with significant use of 1) extrapolations based in predictions and assumptions routinely supported by modelling & simulation; 2) alternative/innovative clinical trial (CT) designs, often using single-arm efficacy trials with external controls, especially in rare diseases; 3) Real-World Evidence (RWE), especially Patient registries as fundamental tools to complement CT data or for long-term monitoring. The current regulatory incentives to develop POM proved to be insufficient to support developments aligned with patient needs, in areas of greatest UMN without treatment and are being reviewed by the reform of the EU’s Pharma Legislation, to provide a more targeted incentives framework for innovation with a focus on patient access.en
dc.formatapplication/pdf
dc.identifier.tid101643993
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10400.5/117215
dc.language.isoeng
dc.subjectclinical pharmacology
dc.subjectrare paediatric diseases
dc.subjectneurologic and neuromuscular diseases
dc.subjectorphan designations
dc.subjectorphan medicines
dc.subjectpaediatric medicines
dc.subjectfarmacologia clínica
dc.subjectdoenças pediátricas raras
dc.subjectdoenças neurológicas e neuromusculares
dc.subjectdesignações órfãs
dc.subjectmedicamentos órfãos
dc.subjectmedicamentos pediátricos
dc.titleClinical pharmacology in the development of pediatric orphan medicinesen
dc.typedoctoral thesis
dspace.entity.typePublication
rcaap.rightsopenAccess

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