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- New photochemical cross coupling reactions to prepare carboxylic anhydrides from aldehydes and alcoholsPublication . Pereira, Leonor Filipa Morgado; De Luca, Lidia; Góis, Pedro M. P.Anhydrides are important organic compounds, applied in pharmaceutical sciences to a number of processes during drug production and synthesis of peptides. Furthermore, these compounds have been displaying an increasing interest and applicability in the development of new drug delivery systems. Thus, it is important to find an effective method for the synthesis of anhydrides, that is both green and economic. In this work, a metal-free oxidative cross-coupling process for the synthesis of anhydrides from aldehydes or benzylic alcohols is presented. The aldehydes or alcohols were oxidized in situ into their corresponding acyl chlorides, using the sun light as an activator. The acyl chloride was then reacted with the corresponding carboxylic acid, in the presence of triethylamine to give the desired anhydride. All reagents applied in this method are green and readily available and are used in an optimal stoichiometric ratio. Using aldehydes, it was possible to obtain a number of aromatic and aliphatic symmetric anhydrides, in good yields. Regarding the use of alcohols, this study focused on determining the optimal reaction conditions and afterwards it was possible to obtain one product in good yield. The method has a general applicability, being a selective, economical and green alternative for the synthesis of anhydrides.
- Student perceptions of Pharmacy Leadership and Management (PLM) as a simulation-based modulePublication . Talhinhas, Manuel João Acabado dos Santos; Cavaco, Afonso; Solanki, VibhuA maioria das revisões sistemáticas sobre a efetividade do uso de métodos de simulação na educação de médicos, enfermeiros, dentistas e veterinários sugerem que os mesmos são benéficos na aceleração do processo de aprendizagem e no desenvolvimento das capacidades dos alunos. Há, no entanto, poucos exemplos de simulação aplicada ao ensino da farmácia e apesar do uso da simulação noutras áreas do ensino da saúde ter aumentado significativamente nos últimos anos, o uso de simulação no ensino farmacêutico, por comparação, não tem evoluído com a mesma intensidade. Contudo, os métodos de simulação sugerem melhorar as competências e o desempenho na aprendizagem. Este estudo procurou explorar, compreender e descrever a perceção dos estudantes relativamente ao “Pharmacy Leadership and Management (PLM)”, uma unidade curricular baseada em métodos de simulação, bem como impacto deste no ensino dos futuros profissionais de saúde. O PLM é uma unidade curricular do quarto ano do Mestrado em Farmácia, lecionado na Universidade de Nottingham e que integra o conhecimento adquirido pelos estudantes durante o seu percurso académico num contexto simulado, equivalente ao que encontrarão na vida real. A unidade curricular baseia-se em dois conceitos fundamentais: a simulação e a competição, o PLM proporciona ao estudante uma experiência de simulação que se espera relevante para o seu desenvolvimento profissional. O estudo misto foi desenvolvido um ano após a implementação do PLM com os estudantes que o experienciaram pela primeira vez. Consistiu numa primeira fase num inquérito global, seguido de entrevistas e um “focus group”. A análise quantitativa e qualitativa permitiu descrever fenomenologicamente as perceções dos estudantes e de forma abrangente o impacto no seu processo de aprendizagem. Através deste estudo foi demonstrado que os estudantes se sentiam mais preparados para serem futuros profissionais de saúde, depois de concluírem o PLM e atribuíam esse sentimento à oportunidade de consolidar o conhecimento adquirido em experiências anteriores. A experiência de simulação proporcionada pelo PLM, desenvolveu as suas capacidades de comunicação, liderança e delegação. O trabalho em grupo foi destacado como fundamental para corresponder às tarefas exigidas e desenvolver estas mesmas capacidades. A experiência positiva relatada pelos estudantes relativamente ao PLM, e em particular, à sua componente de simulação, reforça a importância de utilizar a simulação de utentes na prática da farmácia e motiva as instituições de ensino a considerarem esta metodologia, apesar das barreiras de implementação identificadas.
- A Leishmaniose em indivíduos infectados com HIV: Influência da patogénese na clínica, imunologia, tratamento e prevençãoPublication . Oliveira, José Luís Parreira de; Costa, Quirina dos SantosA Leishmaniose é uma designação comum para as doenças provocadas pelos protozoários do género Leishmania. A transmissão é feita pela picada de um flebótomo ou flebotomíneo infectado, em geral, por um ciclo zoonótico. O principal reservatório do protozoário, no ciclo zoonótico, é o cão. Países como o Brasil, a Etiópia e a Índia apresentam uma elevada prevalência de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e sendo países endémicos para a Leishmaniose visceral (LV) há um risco acrescido de ocorrência de co-infecções. Quer o HIV, quer a Leishmania spp. podem também ser transmitidos por via sanguínea, como por exemplo na partilha de agulhas contaminadas. Na co-infecção HIV-Leishmania a maioria dos casos apresenta a forma clínica de LV, a mais grave. L. donovani e L. infantum são os principais agentes etiológicos de LV. O diagnóstico de LV é mais difícil na co-infecção HIV-Leishmania e esta última apresenta menor probabilidade de cura, maior toxicidade medicamentosa, maior probabilidade de recorrências, e maiores números de óbitos. Mais de 40% dos co-infectados não apresentam níveis detectáveis de anticorpos específicos contra a Leishmania spp. Cerca de metade dos co-infectados desenvolvem critérios de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) dentro de 2 meses após o diagnóstico de LV. Estes protozoários podem infectar células fagocitárias como os macrófagos e as células dendríticas. A infecção pela Leishmania spp. induz uma activação crónica do sistema imunitário e nos indivíduos infectados pelo HIV ocorre a activação do vírus latente, há um aumento da carga viral e evolução clinica para SIDA. Na co-infecção HIV-Leishmania, o HIV contribui para uma maior multiplicação intracelular do protozoário. A resposta imunitária mediada pelos linfócitos T auxiliares do tipo 2 (TH2) aumenta a susceptibilidade a infecções por agentes patogénicos intracelulares como vírus e a Leishmania spp., desactivando os macrófagos e prevenindo a produção das citocinas do tipo TH1. A resposta imunitária protectora à Leishmaniose é mediada pelos linfócitos T auxiliares do tipo 1 (TH1). Na LV há uma mistura das respostas TH1 e TH2 contudo a resposta TH2 tende a dominar quando ambas são activadas. O tratamento geralmente não consegue eliminar todos os parasitas e uma infecção subclínica (assintomática) persiste. Nos indivíduos co-infectados as recorrências da doença são frequentes.
- Synthesis of potentially bioactive Diels-Alder 5-HydroxymethylFurfural adductsPublication . Gonçalves, João Miguel de Jesus; Afonso, Carlos A. M.; Gomes, Rafael Filipe T. A.In the past years, we have come to experience some negative effects of long term world reliance on fossil derived production. The effects on the environment are extensive and observable and, on top of this, chaotic oil market prices have been causing great concern. In the current context, pressure to develop new methods of production derived from renewable sources has extended to all areas of big industry. Chemical Industry is no exception. The majority of carbon based starting molecules are still obtained from fossil feedstock, but now we have been experiencing the increase of new ways for production for these starting materials, leading to a greener chemistry. Here is where 5-hidroxymethylfurfural (5-HMF) comes in to picture. This molecule has been known for some time, but only recently was achieved a reliable, efficient method for production that allows us to consider 5-HMF as a promising starting molecule in synthesis. 5-HMF comprises a furan ring, a structure that has been studied as a substrate for a type of synthetic useful reaction: the inverse electron demand Diels-Alder (IEDDA) reaction. In order to explore the reactivity of 5-HMF type structures in IEDDA, we devised a small compound family composed of several HMF derivatives, acting as dienes, and then tested the formation of DA adducts using 2,3-dihydrofuran (DHF) as dienophile. We optimized some of the reactions leading to the small family of substrates, screening parameters such as solvent used and reaction time. Although the isolation of most of the final adducts was not achieved, the reactivity was observed and can be improved in order to be applied to biological systems, with possible applications in areas such as click chemistry.
- Caracterização da utilização de medicamentos em doentes idosos medicadosPublication . Fernandes, Joana Isabel Nunes Vital Mora; Duarte-Ramos, FilipaA população idosa, com idade igual ou superior a 65 anos é, atualmente, o segmento da sociedade mais exposto à utilização do medicamento dado que apresentando mais patologias múltiplas, utilizam em grande escala os serviços de saúde e têm um elevado consumo de medicamentos. As características e diferenças fisiológicas e fisiopatológicas neste grupo específico, tornam o processo de prescrição e aconselhamento de medicamentos mais complexo comparativamente a outros grupos etários e propiciam a coexistência de vários fármacos em simultâneo, denominado polimedicação. O objetivo deste estudo consiste em caracterizar a interação que o idoso polimedicado mantém com a medicação, avaliando a sua capacidade em gerir a terapêutica e identificando potenciais fatores de complexidade que dificultem a adesão à mesma. O estudo é descritivo observacional e transversal. A recolha de informação para o estudo foi realizada através do questionário “FarmaMed: Conheça os seus medicamentos” aplicado no contexto da farmácia comunitária, a indivíduos com idade igual ou superior a sessenta e cinco anos, que tomem pelo menos um medicamento de forma continuada, há pelo menos três meses. A análise dos dados revelou associações estatisticamente significativas: quanto maior é a idade, maior é a dificuldade em abrir e fechar as caixas de medicamentos, maiores são as dificuldades na toma de vários medicamentos em simultâneo, maiores são as dificuldades na organização da medicação, maiores são as dificuldades relativas à compreensão das receitas eletrónicas e maior é a necessidade de ajuda de terceiros. A avaliação da gestão da terapêutica por parte dos idosos e a identificação das maiores dificuldades implícitas na mesma, assim como dos fatores condicionantes, é essencial para que, na proximidade da população - nomeadamente na farmácia comunitária e/ou em instituições de cuidados de idosos - possam ser implementados programas que visem melhorar a gestão individualizada da terapêutica do idoso, contribuindo para a melhoria do seu estado de saúde e qualidade de vida.
- Imunoterapia do cancro colorectalPublication . Martins, Sofia do Rosário; Rocha, João Pedro FidalgoO carcinoma colorectal é uma das neoplasias mais comuns a nível dos países desenvolvidos acarretando elevada morbilidade/mortalidade e elevados custos no seu diagnóstico e tratamento. Estudos apontam que aproximadamente 40% dos pacientes cirurgicamente tratados virão a sofrer de recidivas num espaço de 5 anos. (1) O diagnóstico precoce constitui um dos aspectos mais importantes para a diminuição da mortalidade associada, o que acentua ainda mais a importância do rastreio. Após o estabelecimento do diagnóstico é importante estabelecer o estadio da doença, o qual se vai relacionar com o tratamento e com o prognóstico do doente. As principais modalidades terapêuticas para este tipo de tumores incluem a cirurgia, a quimioterapia, e a radioterapia para o cancro rectal. À luz dos actuais paradigmas vingentes de tratamento do CCR terem atingido o seu máximo benefício, várias alternativas terapêuticas têm sido objecto de estudo. (1) Os avanços na compreensão do microambiente tumoral, com foco no cancer immunoediting, têm despoletado a identificação de alvos terapêuticos para prevenção e/ou tratamento do cancro colorretal, que incitam tanto o desenvolvimento de novas moléculas como a utilização de moléculas com indicação comum para outras patologias A Imunoterapia tem revelado benefícios clínicos consideráveis, com resultados comprovados ao nível de várias neoplasias como o cancro do rim, das células pequenas do pulmão e do CRC. O propósito desta tese visa abordar os diversos aspectos do CCR com particular ênfase no tratamento por Imunoterapia. Neste último ponto serão abordadas as várias estratégias que engloba, bem como a sua relevância clínica.
- Drug Loaded Intraocular LensesPublication . Oliveira, Ana Raquel da Silva; Heck, Marius; Bodemeier, Roland; Marques, Helena Maria CabralAs cataratas oculares são uma condição patológica que resulta do envelhecimento ou do dano natural do cristalino e que se traduz na respetiva perda de transparência. A opacificação do cristalino provoca a diminuição da visão ou até cegueira, sendo as cataratas a principal causa de cegueira a nível mundial e afetando principalmente os países de médio e baixo desenvolvimento. Esta doença apenas tem uma resolução definitiva, com recurso a uma cirurgia oftálmica, em que se realiza uma pequena incisão na córnea, através da qual é removido o cristalino que se encontra danificado e é colocada no seu lugar, uma lente intraocular artificial. Após a intervenção cirúrgica, os pacientes têm que aplicar colírios anti-inflamatórios e antibacterianos, no olho operado, várias vezes ao dia, durante algumas semanas. A adesão à terapêutica, no pós-operatório, nestes casos é relativamente baixa, por se tratar de um processo moroso que exige destreza. Além disso, a percentagem de fármaco que atinge o alvo terapêutico, é relativamente baixa, devido ao método de aplicação que é propenso a que ocorra uma má utilização. De modo a colmatar estas falhas na adesão do paciente à terapêutica e de modo a obter uma maior biodisponibilidade do medicamento, coloca-se a alternativa de impregnar as próprias lentes intraoculares com fármaco. Estas lentes têm como intuito libertar a substância ativa após a colocação na câmara posterior do olho, durante um período de tempo prolongado, de cerca de uma semana, permitindo ao paciente diminuir a utilização de colírios. Deste modo, pretende-se contornar o problema da fraca adesão à terapêutica e conseguir diminuir o risco de complicações no pós-operatório. As lentes intraoculares começaram a ser aplicadas em 1949, no Reino Unido, e inicialmente eram fabricadas a partir de polimetil meta-acrilato (PMMA). Com o desenvolvimento dos materiais, as lentes passaram a ser produzidas a partir de materiais acrílicos e podem ser hidrofílicas ou hidrofóbicas consoante os monómeros que as constituem e as proporções em que estes estão presentes na formulação. As lentes hidrofílicas absorvem mais água e como tal, podem ser impregnadas de fármaco através de uma técnica de absorção, que consiste em mergulhar as lentes numa solução que contém o fármaco pretendido, durante um certo período de tempo em determinadas condições ambientais, para que o fármaco seja absorvido. Apesar destas lentes serem bem toleradas pelo olho, estão também associadas a um elevado risco de ocorrência de opacificação da cápsula posterior (OCP). Por outro lado, as lentes hidrofóbicas estão associadas a um menor risco de complicações pós-cirúrgicas e são, atualmente, as lentes mais utilizadas nos países economicamente mais desenvolvidos. Estas lentes têm uma menor capacidade de absorção de água, pelo que, para serem impregnadas com fármaco, deve ser utilizada uma técnica de revestimento. Com o objetivo de encontrar os parâmetros ideais para obter lentes intraoculares impregnadas com uma quantidade significativa de fármaco e que libertem esse mesmo fármaco com um perfil adequado e prolongado no tempo, foram realizados vários estudos. Neste sentido, foram executadas as técnicas de absorção e de revestimento em lentes hidrofílicas e hidrofóbicas, respetivamente, fazendo variar diversos parâmetros. As lentes utilizadas nestes estudos foram produzidas por uma técnica de polimerização em massa. Utilizaram-se lentes acrílicas hidrofílicas em três estudos no âmbito da técnica de absorção. No primeiro estudo, variou-se o tempo de absorção, ou seja, o tempo em que as lentes permaneceram na solução de fármaco, entre 15 e 120 minutos. Foi possível concluir que quanto mais prolongado o período de exposição das lentes à solução, maior a absorção de fármaco. No segundo estudo, alterou-se a quantidade de cross-linker, agente essencial para a polimerização, na formulação das lentes. Em teoria, ao aumentar a quantidade de cross-linker, a matriz do polímero fica mais condensada e poderá aumentar a capacidade de encarceramento do fármaco, levando a uma libertação mais prolongada. Experimentalmente, verificou-se que quantidades demasiado pequenas de cross-linker fazem com que a libertação do fármaco seja praticamente imediata. Por outro lado, concentrações elevadas de cross-linker não permitem a absorção de fármaco de um modo eficaz. Assim, conclui-se que uma quantidade intermédia de cross-linker será a ideal para atingir um equilíbrio entre absorção e libertação prolongada de fármaco. Por fim, no terceiro estudo, foram utilizadas lentes acrílicas hidrofílicas com monómeros hidrofóbicos na sua constituição, para a absorção de um fármaco hidrofóbico, a teofilina. De modo a testar a absorção deste fármaco, foram utilizadas soluções com diferentes rácios de água e etanol. Foi possível verificar que uma solução com maior quantidade de etanol é mais eficaz para a absorção de teofilina pelas lentes, apesar de uma solução unicamente alcoólica não ser eficaz na absorção de teofilina por parte das lentes. No estudo de revestimento, foram utilizadas lentes hidrofóbicas. Estas lentes foram revestidas em duas extremidades opostas da superfície lateral, com várias camadas de solução de fármaco e de polímero biodegradável. A solução contendo fármaco foi adicionada primeiro, sendo depois coberta com solução de polímero biodegradável. Este polímero vai-se degradando quando em contacto com o humor aquoso, libertando o fármaco gradualmente, de acordo com uma curva específica para o polímero em questão, o ácido poli láctico-co-glicólico. Deste modo, foi possível garantir a adição de fármaco a lentes intraoculares sem a alteração das suas propriedades óticas. Outras técnicas estão a ser desenvolvidas para impregnar lentes intraoculares, apesar de ainda não existirem lentes destas disponíveis no mercado. Além das técnicas de absorção e de revestimento, existem também técnicas que incluem o uso de ciclodextrinas, de lipossomas, de fluídos super-críticos, de nanopartículas, entre outras, que estão neste momento a ser desenvolvidas. O desenvolvimento destas lentes intraoculares com fármaco incorporado poderá ser um passo importante para o crescimento e desenvolvimento da terapêutica personalizada. Esta tecnologia permite a adaptação das lentes ao doente em questão, alterando o fármaco impregnado ou modificando o perfil de libertação do mesmo. Estas lentes são mais indicadas para doentes idosos que não possuam acompanhamento no pós-operatório e que tenham dificuldade na aplicação frequente dos colírios. Também em doentes diabéticos com maiores riscos de desenvolvimento de complicações pós-cirúrgicas devido à sua patologia base, estas lentes poderão ser mais eficazes, pela atuação local e específica do fármaco. Deste modo, os progressos resultantes da adequação desta tecnologia, poderão ser refletidos numa diminuição da incidência de complicações pós-operatórias a curto e longo termo e, consequentemente, na diminuição dos casos de cegueira.
- Influence of country-specific data on the results of cost-effectiveness analysis of novel oral anticoagulants in atrial fibrillationPublication . Teixeira, Miguel Arcanjo Resende Martins de; Martins, Sofia de Oliveira; Janžič, Andrej; Kos, MitjaBackground From 2008 on, Novel Oral Anticoagulants are available on the European market. These offer an alternative to Warfarin in stroke prophylaxis in patients with atrial fibrillation. They present the advantage that they don’t need regular monitoring and have less interaction with both other medicines and food. The aim of this study is to understand which of the Novel Oral anticoagulant drug is more cost-effective in 5 different European countries, as well as understand which variables have more impact in the differences between the overall result of cost-effectiveness in these 5 settings. Methods An adaptation of a Markov decision model based on one from the article: “Cost Effectiveness of Novel Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Depending on the Quality of Warfarin Anticoagulation Control” by Andrej Janžič and Mitja Kos (2014), was made. This allowed to answer the questions raised and mentioned before by performing the analyses for the 4 drugs (Warfarin, Apixaban, Dabigatran and Rivaroxaban) on the 5 countries (Slovenia, Portugal, Sweden, The Netherlands and the United Kingdom) under the same model. Six types of simulations were run having the Slovenian parameters has reference: 1 – Changing only the drug costs to the ones from each country; 2 – changing all the costs for the national-specific ones (event costs + drug costs); 3 – using only the national-specific life tables; 4 – using only the national-specific utilities and monthly disutilities; 5 – using all national-specific data except the life tables; 5 -using all the national-specific data. The cost-effectiveness analysis, more specifically the cost-utility analysis were made from each State’s healthcare payer perspective. Results Through Incremental Cost-effectiveness Ratio it was possible to conclude that Apixaban was the most cost-effective of the Novel Oral Anticoagulants in Slovenia, Portugal and The Netherlands while Dabigatran proved to be more cost-effective in the United Kingdom. It was also shown that event cost had relatively more impact that drug costs in the overall cost-effectiveness result for each country than drug costs. Life tables also had a great impact in the effectiveness outcome of each country. Countries with lower death probabilities in individuals from 79- to 85 years-old had higher effectiveness outcomes. Conclusion The Cost per Quality-adjusted Life Year varies highly between different European healthcare settings and mostly because of event costs and mortality tables. Also all of the Novel Oral Anticoagulant Drugs Incremental Cost-effectiveness Ratio were under the common reimbursement threshold of 20000€ per Quality-adjusted Life Year except for Rivaroxaban.
- Synthesis and biological evaluation of furfural carbocycles derivativesPublication . Esteves, Nuno de Carvalho Vidal Reis; Afonso, Carlos A. M.; Trindade, AlexandreFurfural, a natural product present in the agricultural wastes of bagasse and bran. Cyclopentenones have seen a great development since 1800’s to 1900’s and are still opening ways in organic synthesis as they are a type of building block present in various natural molecules. In this work we present a new methodology of synthesising trans-4,5diamino-cyclopent-2-enones, with the use of Cu(OTf)2 in water in 5 minutes, paving the way for a wide range of reactivity to be explored. In continuity with this work we also propose an initial study of disubstituted cyclopentenones derived from an activated furfural with the purpose of studying their interaction with diverse nucleophiles and their possible integration in biological systems.
- O paradigma da infecção por Plasmodium falciparum em mulheres grávidas seropositivas para HIV: a prevenção da transmissão vertical e a infecção congénitaPublication . Carvalho, Melissa Fátima Vicente; Costa, Quirina dos SantosExiste um total de 36.7 milhões de pessoas infectadas mundialmente com o Vírus da Imunodeficiência Humana - HIV, agente da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), sendo mais de metade dos infectados (18.6 milhões) composta pelo sexo feminino. Esta infecção caracteriza-se por três fases: primeiro ocorre a infecção aguda, o qual pode ser ausente de sintomatologias, excepto casos com síndrome retroviral agudo; a outra é designada de assintomática e a terceira, fase de SIDA. A malária é uma doença infeciosa causada pelo parasita do género Plasmodium, sendo a espécie Plasmodium falciparum a mais comum e fatal nos homens. Este parasita é transmitido através de uma picada da fêmea do mosquito do género Anopheles, manifestando sintomas como febre ou dor de cabeça que, em casos mais complicados, pode progredir para coma ou morte. De acordo com os dados da Organização Mundial da Saúde de 2016, estima-se que existam 212 milhões de casos de malária a nível mundial, estando a maioria localizada na região da África (90%), seguido pela região Sudoeste da Ásia (7%) e Mediterrâneo Oriental (2%). Aproximadamente, por ano, 25 milhões de mulheres engravidam na África Subsariana, em regiões onde ambos P. falciparum e HIV são endémicos, o que os torna um grave problema a nível da saúde pública. A co-infecção pode causar consequências graves para a mãe e para o recém-nascido, nomeadamente anemia, baixo peso de nascimento, aborto e até mesmo a morte devido a complicações. A mulher grávida, por si só, já tem o sistema imunitário comprometido, sendo esta situação agravada no caso de ser também seropositiva para o Vírus da Imunodeficiência Humana. Sendo a malária uma infecção oportunista, verifica-se uma interacção sinérgica entre estas duas infecções, agravando a replicação viral e o estado clínico da mulher infectada. As terapêuticas e as medidas de prevenção têm vindo a melhorar ao longo dos anos, mas é impreterível promover mais investigação científica em termos de segurança e farmacocinética dos fármacos e desenvolver novas moléculas para que possam ser administradas a grávidas co-infectadas e, sobretudo, avaliar as interacções e toxicidade para a mulher e feto/recém-nascido.