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Stress oxidativo, doenças neurodegenerativas e o sistema da tiorredoxina
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O stress oxidativo ocorre em sistemas biológicos quando, por um lado há uma sobreprodução de espécies reativas de oxigénio (ROS) e de azoto (RNS) e por outro, uma disfunção nos sistemas antioxidantes. Exemplos de ROS são os radicais livres anião superóxido, hidroxilo e a espécie não radicalar peróxido de hidrogénio. Já as RNS compreendem o radical óxido nítrico e o não radical peroxinitrito. Estas espécies reativas podem ser originadas quer por fatores ambientais quer por fatores endógenos, sendo neste último caso exemplo a cadeia mitocondrial de electrões e algumas enzimas. Este stress causa danos oxidativos em macrobiomoléculas celulares e os produtos resultantes desses danos estão presentes nas doenças neurodegenerativas, fazendo crer que o stress oxidativo está implicado na patogénese destas doenças. A neurodegeneração e a perda neuronal são transversais à doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP) e à Esclerose lateral amiotrófica (ELA), no entanto, em cada uma destacam-se modificações caraterísticas como a formação de placas amilóides extracelulares e novelos neurofibrilhares intracelulares de proteína tau na DA, a formação de corpos de Lewy na DP e de inclusões proteicas que frequentemente incluem a proteína TDP-43 na ELA. Um ambiente celular reduzido por ação de sistemas antioxidantes, como é o caso do sistema da tiorredoxina (tiorredoxina redutase, tiorredoxina e NADPH) e de alguns outros sistemas por esta regulados (peroxirredoxinas e redutases do sulfóxido de metionina) é essencial para neutralizar o stress oxidativo, conferindo neuroproteção. Com este sistema interagem também outras proteínas como a proteína de interação com a tiorredoxina (Txnip) e a cinase de regulação da apoptose 1 (ASK-1). O fator de transcrição Nrf2 tem um papel importante na expressão da proteína tiorredoxina, uma vez que regula a sua transcrição. O sistema da tiorredoxina encontra-se desregulado nas doenças neurodegenerativas de Alzheimer e de Parkinson. Sabendo que a tiorredoxina protege os neurónios do stress oxidativo, uma abordagem terapêutica para estas doenças poderia consistir em estimular ou inibir algumas das proteínas que regulam e interagem com o sistema da tiorredoxina, de forma a, neste caso, mantê-lo em correto funcionamento ou até sobre-expressá-lo. A sobre-expressão deste sistema é conseguida, in vitro, pelo tratamento das células com dehidroepiandrosterona (DHEA), podendo, no futuro, tornar-se uma boa opção terapêutica.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2015
Palavras-chave
Mestrado Integrado - 2015 Abordagens neuroprotetoras Danos biomoleculares Doenças neurodegenerativas Sistema da tiorredoxina Stress oxidativo