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Publicação

Análise da expressão e do valor clínico do eixo imunomodulador PD-1: PD-L1/PD-L2 em carcinomas mamários felinos raros

2024-11-06Dissertação de mestrado Acesso aberto
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dc.contributor.advisorCorreia, Jorge Manuel de Jesus
dc.contributor.advisorFerreira, Fernando António da Costa
dc.contributor.authorFranco, Maria Carreiro
dc.date.accessioned2024-12-06T12:39:31Z
dc.date.embargo2025-11-06
dc.date.issued2024-11-06
dc.descriptionDissertação de Mestrado Integrado em Medicina Veterinária, área científica de Sanidade Animalpt_PT
dc.description.abstractO carcinoma mamário felino (CMF) apresenta frequentemente um comportamento biológico agressivo com opções terapêuticas limitadas. Recentemente, o eixo PD-1: PD L1/PD-L2 tem-se revelado um excelente aliado na imunoterapia tumoral no tratamento do cancro da mama humano, com os anticorpos anti-PD-1 e anti-PD-L1 a mostrarem uma boa eficácia. Neste trabalho, foi analisada a expressão do recetor PD-1 e dos ligandos PD-L1 e PD-L2 em CMF raros, bem como possíveis associações com diversas características clinicopatológicas. A expressão das proteínas foi avaliada através do método indireto de imunohistoquímica, mediante a utilização dos anticorpos primários anti-PD-1 (1:25, clone J116), anti-PD-L1 (1:100, clone CAL 10) e anti-PD-L2 (1:400, clone PA5-20344), em 48 amostras de tumores mamários felinos raros, diagnosticados nos últimos 12 anos pelo laboratório. Os níveis de expressão de cada uma das moléculas foram analisados nas células tumorais (CT), nos linfócitos infiltrantes tumorais intratumorais (iLITs) e estromais (eLITs). A expressão de PD-1 foi observada em 13% (6/48), 85% (41/48) e 94% (45/48) das amostras nas CT, iLITs e eLITs, respetivamente, enquanto apenas 6% (3/48) das amostras não mostraram imunorreação para qualquer uma das subpopulações de células avaliadas. A expressão de PD-L1 foi detetada em 46% (22/48), 96% (46/48) e 100% (48/48) das amostras nas CT, iLITs e eLITs, respetivamente. Relativamente à expressão de PD-L2, 79% (38/48) e 100% (48/48) dos tumores foram positivos nas CT e em ambos os subgrupos de LITs, respetivamente. Observou-se ainda uma coexpressão de PD-L1 e de PD-L2 nas CT em 42% (20/48) das amostras imunofenotipadas. Várias correlações da expressão das proteínas entre as diferentes subpopulações de células, bem como entre as 3 proteínas foram encontradas. Maiores níveis de expressão de PD-1 pelas CT foram associados ao grau II de malignidade, relativamente ao grau III (P = 0.012) e à ausência de necrose tumoral (P = 0.033). A elevada expressão de PD-L1 pelos iLITs foi associada à presença de ulceração cutânea (P = 0.009). Adicionalmente, maiores níveis de expressão de PD-L2 pelas CT foram associados à ausência de ulceração cutânea (P = 0.048). Em conjunto, estes resultados sublinham a importância do eixo imunorregulador PD-1: PD-L1/PD-L2 no CMF considerando os níveis de expressão das 3 proteínas, nomeadamente de PD-L2, bem como as associações estatísticas observadas, suportando a necessidade de mais investigação e encorajando fortemente o desenvolvimento de terapêuticas de bloqueio dirigidas ao eixo PD-1: PD-L1/PD-L2, como estratégias potenciais para o tratamento de tumores mamários felinospt_PT
dc.description.abstractABSTRACT - ANALYSIS OF THE EXPRESSION AND CLINICAL VALUE OF THE PD-1: PD-L1/PD-L2 IMMUNOMODULATORY AXIS IN RARE FELINE MAMMARY CARCINOMAS - Feline mammary carcinoma (CMF) often displays aggressive behavior with limited therapeutic options. Recently, PD-1: PD-L1/PD-L2 axis has proved to be an excellent ally in tumor immunotherapy in the treatment of human breast cancer, with anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies showing great efficacy. This study analyzed the expression of the PD-1 receptor and the PD-L1 and PD-L2 ligands in rare CMF as well as possible associations with several clinicopathological characteristics. Protein expression was assessed using the indirect immunohistochemistry method, using the primary antibodies anti-PD-1 (1:25, clone J116), anti PD-L1 (1:100, clone CAL 10) and anti-PD-L2 (1:400, clone PA5-20344) in 48 samples of rare feline mammary tumors diagnosed in the last 12 years by the laboratory. The expression levels of each molecule were analyzed in tumor cells (CT), intratumoral tumor infiltrating-lymphocytes (iLITs) and stromal (eLITs). PD-1 expression was observed in 13% (6/48), 85% (41/48) and 94% (45/48) of the samples in CT, iLITs and eLITs, respectively, while only 6% (3/48) of the samples showed no immunoreaction for any of the cell subpopulations evaluated. PD-L1 expression was detected in 46% (22/48), 96% (46/48) and 100% (48/48) of the samples in CT, iLITs and eLITs, respectively. Regarding PD-L2 expression, 79% (38/48) and 100% (48/48) of the tumors were positive in the CT and in both subgroups of LITs, respectively. A co-expression of PD-L1 and PD-L2 in CT was also observed in 42% (20/48) of the immunophenotyped samples. Several correlations of protein expression between the different subpopulations of cells, as well as between the 3 proteins were found. Higher levels of PD-1 expression by CT were associated with grade II malignancy, compared to grade III (P = 0.012) and with the absence of tumor necrosis (P = 0.033). High PD-L1 expression by iLITs was associated with the presence of skin ulceration (P = 0.009). In addition, higher levels of PD-L2 expression by CT were associated with the absence of skin ulceration (P = 0.048). Together, these results underline the importance of the PD-1: PD-L1/PD-L2 immunoregulatory axis in CMF considering the expression levels of the 3 proteins, particularly PD-L2, as well as the statistical associations observed, supporting the need for more research, and strongly encouraging the development of blocking therapies targeting the PD-1: PD-L1/PD-L2 axis as potential strategies for the treatment of feline mammary tumorspt_PT
dc.description.versionN/Apt_PT
dc.identifier.citationFranco MC. 2024. Análise da expressão e do valor clínico do eixo imunomodulador PD-1: PD-L1/PD-L2 em carcinomas mamários felinos raros [dissertação de mestrado]. Lisboa: FMV-Universidade de Lisboapt_PT
dc.identifier.tid203887930
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10400.5/96052
dc.language.isoporpt_PT
dc.publisherUniversidade de Lisboa, Faculdade de Medicina Veterináriapt_PT
dc.relationUIDB/CVT/00772/2020 (CECAV)pt_PT
dc.relationUIBD/00276/2020 (CIISA)pt_PT
dc.relationLA/P/0059/2020pt_PT
dc.relationAL4A-PROJ-LT3.2 (AL4AnimalS)pt_PT
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/pt_PT
dc.subjectCarcinoma mamário felinopt_PT
dc.subjectPD-1pt_PT
dc.subjectPD-L1pt_PT
dc.subjectPD-L2pt_PT
dc.subjectImunohistoquímicapt_PT
dc.subjectFeline mammary carcinomapt_PT
dc.subjectPD-1pt_PT
dc.subjectPD-L1pt_PT
dc.subjectPD-L2pt_PT
dc.subjectImmunohistochemistrypt_PT
dc.titleAnálise da expressão e do valor clínico do eixo imunomodulador PD-1: PD-L1/PD-L2 em carcinomas mamários felinos rarospt_PT
dc.typemaster thesis
dspace.entity.typePublication
rcaap.embargofctPublicação de artigo científico resultante do estudo apresentadopt_PT
rcaap.rightsembargoedAccesspt_PT
rcaap.typemasterThesispt_PT

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