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Publicação
Cortical-amygdala volumetric ratios predict onset of symptoms of psychosis in 22q11.2 deletion syndrome
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Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Dysfunction of cortical circuitry involving prefrontal cortex, cingulate gyrus and mesial temporal lobe has
been implicated in the pathophysiology of psychotic symptoms. 22q11.2 deletion syndrome (22q11DS)
is a neurogenetic disorder that comports a 25-fold increased risk of developing psychosis. Morphological
changes in the neuroanatomy of this syndrome may represent a biological risk factor for the development
of psychosis. The present study explored ratios between cortical volumes and the amygdala. We also
explored relationships between these ratios and the eventual development of psychosis in youth with
22q11DS. A group of 73 individuals with 22q11DS and 27 unaffected siblings were followed every three
years, at four timepoints. We analyzed baseline ratios between 34 bilateral FreeSurfer-generated cortical
volumes and amygdala, and examined whether baseline cortical ratios predicted positive symptoms of
psychosis 12 years later, at the 4th timepoint. Youth with 22q11DS demonstrated significantly smaller
cortical volume-to-amygdala ratios in left anterior cingulate, occipital and parietal cortices. An increased
risk of developing psychotic episodes in individuals with 22q11DS was associated with a lower cortical
volume-to-amygdala ratio, suggesting that cortico-limbic circuitry may play an important role in emotional
modulation and may underlie the pathophysiology of positive symptoms of psychosis.
O aparecimento de episódios psicóticos tem sido atribuído a alterações de regiões e circuitos corticais envolvidos na regulação de respostas emocionais. A disfunção destas redes corticais, envolvendo o córtex pré-frontal, córtex cingular e lobo temporal mesial, estão implicadas na fisiopatologia de sintomas psicóticos. A síndrome de deleção 22q11.2 (22q11DS), também conhecida como síndrome velo-cardio-facial (VCFS) ou síndrome DiGeorge, é caracterizada pela deleção de uma região de 50 genes no locus 22q11.2 do braço longo do cromossoma 22. Em adição aos sintomas físicos, que incluem fendas palatinas, malformações cardíacas e facies atípico, indivíduos com 22q11DS desenvolvem frequentemente sintomas psiquiátricos, incluíndo fobias e ansiedade generalizada, e cerca de 25-30% desenvolve perturbações psicóticas, primariamente esquizofrenia. Este aumento da predisposição para o desenvolvimento de episódios psicóticos realça a importância da determinação de biomarcadores e preditores de psicose nestes indivíduos, de forma a esclarecer a fase de desenvolvimento mais eficaz para a intervenção. A disfunção cortical presente na esquizofrenia tem sido relacionada com alterações na morfologia cerebral, incluindo reduções volumétricas de regiões corticais e subcorticais. A disfunção de circuitos entre o cortex e a amígdala é considerada um factor de risco biológico para o desenvolvimento de episódios psicóticos. Esta associação levou-nos a propor uma correlação, em indivíduos com 22q11DS, entre a disfunção de áreas cerebrais responsáveis pela modulação de respostas emocionais e o aparecimento de perturbações psiquiátricas graves, especificamente sintomas psicóticos positivos. O presente estudo realizou a comparação de rácios entre o volume de regiões corticais e o volume da amígdala. Procurámos também averiguar a existência de uma relação entre estes rácios e o desenvolvimento de episódios psicóticos em jovens com 22q11DS. Um grupo de 73 indivíduos com 22q11DS, 27 irmãos não afectados pela doença e 32 controlos foram incluídos no estudo e avaliados durante aproximadamente 12 anos. O diagnóstico de todos os participantes com 22q11DS foi confirmado por fluorescence in situ hybridization (FISH). Foram excluídos indivíduos do grupo de controlo que possuíssem história prévia e/ou um parente de primeiro grau com diagnóstico de doença bipolar ou perturbação psicótica. Os dados foram obtidos a partir de um estudo longitudinal de larga escala em que os participantes foram avaliados a cada 3 anos, em 4 Timepoints. Neste estudo, foram analisados os dados imagiológicos da avaliação basal (Timepoint 1), e a frequência de sintomas psicóticos positivos no Timepoint 4. Foi extraído o volume de 34 regiões de interesse (regions of interest - ROIs) para cada hemisfério, com base no Desikan FreeSurfer atlas, bem como o volume da amígdala bilateralmente. A partir destes, foi calculado o rácio entre volume cortical/ volume da amígdala, resultando em 34 rácios por hemisfério, correspondentes às 34 ROIs. No timepoint 4, avaliação psiquiátrica foi conduzida por dois clínicos doutorados, tendo os diagnósticos sido determinados através da utilização da Structured Interview for Prodromal Symptoms (SIPS). Apenas foram utilizados os scores de indivíduos com 22q11DS, dado que os restantes grupos não reportaram qualquer sintoma. Os scores foram obtidos através da escala: Positive Symptom Subscale of the Scale of Prodromal Symptoms (SOPS). Os rácios gerados no Timepoint 1 para as 68 regiões de interesse volumétrico foram agrupadas em regiões lobares corticais: frontal, parietal, temporal, occipital e cingular. Foi realizada uma análise comparativa entre os diferentes grupos de estudo, com o objectivo de comparar o seu efeito no rácio entre o volume cortical e o volume da amígdala para cada região lobar. Com vista a eliminar potenciais enviesamentos, foram realizadas as respectivas correções para a idade e sexo na comparação de grupos de estudo. Em adição, foram ainda realizadas correções para comorbilidades psiquiátricas diagnosticadas e uso de medicação dos participantes, em análises separadas. Posteriormente, foram testadas as associações entre os rácios corrigidos de volume ROI/amígdala, que apresentaram resultados com diferenças estatisticamente significativas entre grupos de estudo no Timepoint 1, e os scores de sintomas positivos (baseados no SIPS Positive Symptom Subscale) no Timepoint 4, em participantes com 22q11DS. Os rácios avaliados no Timepoint 1 revelaram diferenças estatisticamente significativas entre os rácios volume cortical e volume da amígdala de diferentes grupos de estudo. Estas diferenças verificaram-se em várias das 68 regiões cerebrais analisadas, incluindo regiões no lobo parietal, temporal, occipital e cingular. A análise dados revelou que, comparativamente com o grupo de irmãos não-afectados e com o grupo de controlo, os indivíduos com 22q11DS apresentaram rácios ROI/amígdala significativamente inferiores nas regiões rostral e caudal do córtex cingular anterior e no lobo parietal superior do hemisfério esquerdo. Algumas alterações estatisticamente significativas foram observadas, apenas comparativamente ao grupo de controlo, para regiões no lobo occipital. Todos os rácios significativamente inferiores verificados nos indivíduos com 22q11DS correspondiam a regiões corticais localizado no hemisfério esquerdo. A análise da associação entre rácios de indivíduos com 22q11DS e o desenvolvimento de sintomas psicóticos revelou uma correlação inversa entre o rácio ROI/amígdala basal e o desenvolvimento de sintomas positivos SOPS no Timepoint 4. Correlações estatisticamente significativas foram observadas para rácios que envolviam a circunvolução cingular anterior, tanto a sua região rostral como a região caudal, o lóbulo parietal superior e o cuneus, no lobo occipital (esta última correlação apenas verificada para o grupo de controlo). Nestas regiões, os valores dos rácios ROI/amígdala indicam que valores basais inferiores estão associados a maiores scores na Positive Symptoms Subscale of SOPS no Timepoint 4. Os resultados obtidos suportam a conclusão que estas são regiões chave no desenvolvimento de manifestações psiquiátricas em 22q11DS e que alterações nas regiões do lobo parietal, occipital e cingular, que diminuem o rácio entre o volume cortical e o volume da amígdala podem estar subjacentes, em parte, à fisiopatologia dos sintomas psicóticos positivos.
O aparecimento de episódios psicóticos tem sido atribuído a alterações de regiões e circuitos corticais envolvidos na regulação de respostas emocionais. A disfunção destas redes corticais, envolvendo o córtex pré-frontal, córtex cingular e lobo temporal mesial, estão implicadas na fisiopatologia de sintomas psicóticos. A síndrome de deleção 22q11.2 (22q11DS), também conhecida como síndrome velo-cardio-facial (VCFS) ou síndrome DiGeorge, é caracterizada pela deleção de uma região de 50 genes no locus 22q11.2 do braço longo do cromossoma 22. Em adição aos sintomas físicos, que incluem fendas palatinas, malformações cardíacas e facies atípico, indivíduos com 22q11DS desenvolvem frequentemente sintomas psiquiátricos, incluíndo fobias e ansiedade generalizada, e cerca de 25-30% desenvolve perturbações psicóticas, primariamente esquizofrenia. Este aumento da predisposição para o desenvolvimento de episódios psicóticos realça a importância da determinação de biomarcadores e preditores de psicose nestes indivíduos, de forma a esclarecer a fase de desenvolvimento mais eficaz para a intervenção. A disfunção cortical presente na esquizofrenia tem sido relacionada com alterações na morfologia cerebral, incluindo reduções volumétricas de regiões corticais e subcorticais. A disfunção de circuitos entre o cortex e a amígdala é considerada um factor de risco biológico para o desenvolvimento de episódios psicóticos. Esta associação levou-nos a propor uma correlação, em indivíduos com 22q11DS, entre a disfunção de áreas cerebrais responsáveis pela modulação de respostas emocionais e o aparecimento de perturbações psiquiátricas graves, especificamente sintomas psicóticos positivos. O presente estudo realizou a comparação de rácios entre o volume de regiões corticais e o volume da amígdala. Procurámos também averiguar a existência de uma relação entre estes rácios e o desenvolvimento de episódios psicóticos em jovens com 22q11DS. Um grupo de 73 indivíduos com 22q11DS, 27 irmãos não afectados pela doença e 32 controlos foram incluídos no estudo e avaliados durante aproximadamente 12 anos. O diagnóstico de todos os participantes com 22q11DS foi confirmado por fluorescence in situ hybridization (FISH). Foram excluídos indivíduos do grupo de controlo que possuíssem história prévia e/ou um parente de primeiro grau com diagnóstico de doença bipolar ou perturbação psicótica. Os dados foram obtidos a partir de um estudo longitudinal de larga escala em que os participantes foram avaliados a cada 3 anos, em 4 Timepoints. Neste estudo, foram analisados os dados imagiológicos da avaliação basal (Timepoint 1), e a frequência de sintomas psicóticos positivos no Timepoint 4. Foi extraído o volume de 34 regiões de interesse (regions of interest - ROIs) para cada hemisfério, com base no Desikan FreeSurfer atlas, bem como o volume da amígdala bilateralmente. A partir destes, foi calculado o rácio entre volume cortical/ volume da amígdala, resultando em 34 rácios por hemisfério, correspondentes às 34 ROIs. No timepoint 4, avaliação psiquiátrica foi conduzida por dois clínicos doutorados, tendo os diagnósticos sido determinados através da utilização da Structured Interview for Prodromal Symptoms (SIPS). Apenas foram utilizados os scores de indivíduos com 22q11DS, dado que os restantes grupos não reportaram qualquer sintoma. Os scores foram obtidos através da escala: Positive Symptom Subscale of the Scale of Prodromal Symptoms (SOPS). Os rácios gerados no Timepoint 1 para as 68 regiões de interesse volumétrico foram agrupadas em regiões lobares corticais: frontal, parietal, temporal, occipital e cingular. Foi realizada uma análise comparativa entre os diferentes grupos de estudo, com o objectivo de comparar o seu efeito no rácio entre o volume cortical e o volume da amígdala para cada região lobar. Com vista a eliminar potenciais enviesamentos, foram realizadas as respectivas correções para a idade e sexo na comparação de grupos de estudo. Em adição, foram ainda realizadas correções para comorbilidades psiquiátricas diagnosticadas e uso de medicação dos participantes, em análises separadas. Posteriormente, foram testadas as associações entre os rácios corrigidos de volume ROI/amígdala, que apresentaram resultados com diferenças estatisticamente significativas entre grupos de estudo no Timepoint 1, e os scores de sintomas positivos (baseados no SIPS Positive Symptom Subscale) no Timepoint 4, em participantes com 22q11DS. Os rácios avaliados no Timepoint 1 revelaram diferenças estatisticamente significativas entre os rácios volume cortical e volume da amígdala de diferentes grupos de estudo. Estas diferenças verificaram-se em várias das 68 regiões cerebrais analisadas, incluindo regiões no lobo parietal, temporal, occipital e cingular. A análise dados revelou que, comparativamente com o grupo de irmãos não-afectados e com o grupo de controlo, os indivíduos com 22q11DS apresentaram rácios ROI/amígdala significativamente inferiores nas regiões rostral e caudal do córtex cingular anterior e no lobo parietal superior do hemisfério esquerdo. Algumas alterações estatisticamente significativas foram observadas, apenas comparativamente ao grupo de controlo, para regiões no lobo occipital. Todos os rácios significativamente inferiores verificados nos indivíduos com 22q11DS correspondiam a regiões corticais localizado no hemisfério esquerdo. A análise da associação entre rácios de indivíduos com 22q11DS e o desenvolvimento de sintomas psicóticos revelou uma correlação inversa entre o rácio ROI/amígdala basal e o desenvolvimento de sintomas positivos SOPS no Timepoint 4. Correlações estatisticamente significativas foram observadas para rácios que envolviam a circunvolução cingular anterior, tanto a sua região rostral como a região caudal, o lóbulo parietal superior e o cuneus, no lobo occipital (esta última correlação apenas verificada para o grupo de controlo). Nestas regiões, os valores dos rácios ROI/amígdala indicam que valores basais inferiores estão associados a maiores scores na Positive Symptoms Subscale of SOPS no Timepoint 4. Os resultados obtidos suportam a conclusão que estas são regiões chave no desenvolvimento de manifestações psiquiátricas em 22q11DS e que alterações nas regiões do lobo parietal, occipital e cingular, que diminuem o rácio entre o volume cortical e o volume da amígdala podem estar subjacentes, em parte, à fisiopatologia dos sintomas psicóticos positivos.
Descrição
Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2017
Palavras-chave
Rácio volume cortical/amígdala Psicose Síndrome velo-cardio-facial Lobo cingular Anatomia