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Publicação
Deep brain stimulation in dystonia
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Orientador(es)
Resumo(s)
Dystonia is a painful and disabling disorder characterised by painful involuntary posturing of the affected region(s). Deep brain stimulation (DBS) is an intervention typically reserved for refractory or severe cases, although uncertainty exists regarding its efficacy, safety and tolerability.
Objectives
To compare the efficacy, safety, and tolerability of deep brain stimulation versus sham-stimulation, best medical therapy or placebo in people with dystonia.
Search methods
We identified studies for inclusion in the review using the Cochrane Movement Disorders Group Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, reference lists of included articles, conference proceedings, grey literature, and clinical trial registries. All elements of the search, with no language restrictions, were last run in October 2016.
Selection criteria
Double-blind, parallel, randomised, placebo-controlled trials (RCTs) comparing DBS versus sham-stimulation, best medical care or placebo in adults with dystonia.
Data collection and analysis
Two independent authors assessed records, selected included studies, extracted data using a paper pro forma, and evaluated the risk of bias. We resolved disagreements by consensus or by consulting a third author. We performed meta-analyses using a random-effects model, for the comparison DBS versus sham-stimulation to estimate pooled effects and corresponding 95% confidence intervals (95% CI). The primary efficacy outcome was improvement on any validated symptomatic rating scale, and the primary safety outcome was adverse events.
Main results
We included two RCTs, enrolling a total of 102 participants. Both trials evaluated the effect of DBS on the GPi nucleus, with outcome assessment at 3 and 6 months of stimulation. One of the studies included participants with generalised and segmental dystonia, while the other included participants with focal (cervical) dystonia. Both studies were considered at high risk for performance and for-profit bias, while the first study was at high risk of detection bias, and the second was retrospectively registered. As assessed using the GRADE methodology, DBS may improve cervical dystonia related impairment, overall subjective evaluation of clinical status, overall functional capacity and mood. DBS may have little or no difference in overall physical functioning related quality of life and overall mental health quality of life, as these outcomes had a null effect. We are uncertain whether DBS improves overall generalised or segmental dystonia related impairment, overall subjective evaluation of clinical status, overall physical functioning related quality of life, overall mental health related quality of life, overall dystonia related functional capacity, and mood. We pooled outcomes related to safety and tolerability, given that both trials used the same intervention and comparison and we considered that DBS may have little or no difference in the risk of adverse events and tolerability.
Authors’ conclusions
There is low quality evidence that DBS may improve overall efficacy in the treatment of cervical dystonia in adults with moderate to severe dystonia. Due to very low quality of evidence, it is unclear whether DBS may improve overall efficacy in generalised and segmental dystonia. Treatment with DBS may appear to be safe and tolerable in patients. Further research is still needed to establish clinical efficacy, safety and tolerability.
A distonia é a terceira perturbação do movimento mais comum do mundo, a seguir à Doença de Parkinson e Tremor Essencial, com uma estimativa global de prevalência de 164 por milhão. Consiste num distúrbio doloroso e incapacitante caracterizado contracções musculares sustentadas ou intermitentes causando movimentos anormais, muitas vezes repetitivos, causando uma postura involuntária e dolorosa do(s) membro(s) ou regiões afectadas. A primeira linha de terapêutica é tipicamente com uma forma de toxina botulínica, embora a estimulação cerebral profunda (ECP) seja uma alternativa válida, normalmente reservada para casos refratários ou graves de distonia. A etiologia da maioria das formas de distonia ainda não é totalmente compreendida, com exceção da distonia de início precoce, para a qual uma etiologia hereditária é comum. Na maioria dos casos de distonia focal de início no adulto, como a distonia cervical (a distonia focal mais frequente), a fisiopatologia é geralmente considerada como resultado de inibição anormal do SNC em múltiplos níveis, resultando numa integração sensório-sensorial anormal. A estimulação cerebral profunda é um método de estimulação intracerebral através da aplicação directa e controlada de uma corrente elétrica em núcleos subcorticais específicos. Diferentes núcleos alvo para ECP foram estudados em pessoas com distonia, incluindo o globus pallidus interno (GPi), o núcleo ventro-talâmico intermédio (VIM), ou o núcleo subtalâmico (STN), com o objetivo de modular a excitabilidade cortical. O GPi é o principal alvo estudado para pessoas com distonia. Estudos recentes relatam os efeitos benéficos que a ECP tem em pessoas com certas perturbações do movimento, incluindo casos selecionados de doença de Parkinson e tremor essencial. No entanto, nenhuma revisão sistemática examinou a literatura disponível sobre os resultados da ECP em pessoas com distonia. Para além disso, existem registos de eventos adversos graves da ECP na Doença de Parkinson, existindo por isso incerteza quanto ao perfil risco-benefício desta intervenção na distonia. Objectivos Para comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade da estimulação cerebral profunda versus placebo, estimulação simulada ou a melhor terapêutica médica, incluindo neurotoxina botulínica e cirurgia de ressecção / lesão, em pessoas com distonia. Métodos de pesquisa Para identificar estudos para esta revisão, realizámos uma pesquisa na Cochrane Movement Disorders Group Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, listas de referência de artigos, procedimentos de conferência, literatura cinzenta e registos de ensaios clínicos. Todos os elementos da pesquisa, sem restrições na língua, foram realizados pela última vez em Outubro de 2016. Critérios de selecção Ensaios com dupla-ocultação, paralelos, randomizados e controlados por placebo (RCTs) comparando estimulação cerebral profunda versus estimulação simulada ou melhor terapêutica médica em adultos com qualquer forma de distonia. Dois autores independentes examinaram todos os títulos e resumos identificados a partir de pesquisas para determinar quais os critérios de inclusão encontrados. Recuperámos em texto completo todos os documentos identificados como potencialmente relevantes por pelo menos um autor ou aqueles sem um resumo disponível. Dois revisores examinaram de forma independente artigos de texto completo, com discrepâncias resolvidas por discussão e consultando um terceiro autor onde necessário para chegar a um consenso. O processo de pesquisa e selecção são delineados num fluxograma PRISMA. Recolha e análise de dados Dois autores independentes avaliaram os registos, selecionaram os estudos incluídos, extraíram os dados usando um papel pro forma e avaliaram o risco de viés. Resolvemos desacordos por consenso ou consultando um terceiro autor. Realizamos meta-análises utilizando o modelo de efeitos aleatórios, para comparar estimulação cerebral profunda versus estimulação simulada para estimar os efeitos agrupados e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Não foram realizadas análises pré-especificadas de subgrupos. O resultado de eficácia crítico foi a melhoria em qualquer escala de classificação sintomática validada, e o resultado de segurança crítico foi a proporção de participantes com eventos adversos. Também considerámos como resultados importantes a avaliação subjectiva do estado clínico, qualidade de vida, capacidade functional, o estado emocional e a tolerabilidade. Resultados Incluímos dois RCTs, registando um total de 102 participantes. Ambos os ensaios avaliaram o efeito da ECP no núcleo GPi, com avaliação de resultados aos 3 e 6 meses de estimulação. Um dos estudos incluiu participantes com distonia generalizada e segmentar, enquanto que o outro incluiu participantes com distonia focal (cervical), embora os restantes critérios de inclusão fossem semelhantes. Ambos os estudos foram considerados de alto risco de viés de desempenho e viés com fins lucrativos, enquanto o primeiro estudo estava em alto risco de viés de detecção e o segundo estava registrado retrospectivamente. Conforme avaliado usando a metodologia GRADE, a ECP pode melhorar o comprometimento relacionado com a distonia cervical, com uma diferença de -9.8 (95% IC -16.08 a -3.52) pontos mais baixos na Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, medida aos 3 meses. A ECP também pode melhorar na distonia cervical a avaliação subjetiva geral do estado clínico, capacidade funcional total e humor. A ECP pode ter pouca ou nenhuma diferença na qualidade de vida global relacionada ao funcionamento físico e na qualidade geral da vida mental, uma vez que esses resultados tiveram um efeito nulo. Não temos certeza se a ECP melhora o comprometimento geral relacionado com a distonia segmentada ou generalizada, tendo uma diferença de -14.4 (95% IC -20.8 a -8) pontos mais baixos na Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale, medida aos 3 meses, dada a qualidade de evidência muito baixa. Da mesma forma, não temos a certeza se a ECP melhora a avaliação subjetiva global do estado clínico, a qualidade de vida global relacionada ao funcionamento físico, a qualidade de vida global relacionada à saúde mental, a capacidade funcional relacionada com a distonia e o humor. Agregámos resultados relacionados com a segurança e tolerabilidade, uma vez que ambos os ensaios usaram a mesma intervenção e comparação e consideramos que a ECP pode ter pouca ou nenhuma diferença no risco de eventos adversos e tolerabilidade. Os participantes incluídos nos estudos não eram totalmente representativos da população geral de pessoas com distonia, pois representavam apenas três distribuições corporais típicas da condição (distonia generalizada, segmentar e cervical). Os efeitos do enriquecimento da população e da severidade moderada a grave da doença (conforme avaliado pelas escalas TWSTRS e BFMDRS) impedem conclusões definitivas sobre todas as pessoas com esta condição. Uma vez que o Kupsch 2006 estudou duas distribuições corporais diferentes de distonia (distonia generalizada e segmentar) consideramos que o acesso aos dados do subgrupo seria importante, tendo em vista possíveis diferenças entre os perfis de eficácia, risco, segurança e benefício. Conclusões dos autores Há evidência de baixa qualidade de que ECP pode melhorar a eficácia geral no tratamento da distonia cervical em adultos com distonia moderada a severa. Devido a uma qualidade de evidência muito baixa, não está claro se a ECP pode melhorar a eficácia geral na distonia generalizada e segmentar. O tratamento com ECP também parece ser seguro e tolerável em pacientes. Estudos adicionais são necessárias para estabelecer a eficácia clínica da ECP, avaliando a eficácia, segurança, duração do efeito e qualidade de vida em diferentes populações com distonia. Como a ECP normalmente exige optimizar a neuroestimulação para cada paciente, essa linha de pesquisa seria importante para apoiar o ajuste de doses dos médicos e permitir uma individualização mais sólida e segura do tratamento do paciente. Estudos adicionais também são necessários para estabelecer se há diferença significativa entre ECP em diferentes núcleos alvo. Estudos adicionais também são necessários para estabelecer se há diferença significativa entre diferentes dispositivos de ECP e diferentes estimuladores.
A distonia é a terceira perturbação do movimento mais comum do mundo, a seguir à Doença de Parkinson e Tremor Essencial, com uma estimativa global de prevalência de 164 por milhão. Consiste num distúrbio doloroso e incapacitante caracterizado contracções musculares sustentadas ou intermitentes causando movimentos anormais, muitas vezes repetitivos, causando uma postura involuntária e dolorosa do(s) membro(s) ou regiões afectadas. A primeira linha de terapêutica é tipicamente com uma forma de toxina botulínica, embora a estimulação cerebral profunda (ECP) seja uma alternativa válida, normalmente reservada para casos refratários ou graves de distonia. A etiologia da maioria das formas de distonia ainda não é totalmente compreendida, com exceção da distonia de início precoce, para a qual uma etiologia hereditária é comum. Na maioria dos casos de distonia focal de início no adulto, como a distonia cervical (a distonia focal mais frequente), a fisiopatologia é geralmente considerada como resultado de inibição anormal do SNC em múltiplos níveis, resultando numa integração sensório-sensorial anormal. A estimulação cerebral profunda é um método de estimulação intracerebral através da aplicação directa e controlada de uma corrente elétrica em núcleos subcorticais específicos. Diferentes núcleos alvo para ECP foram estudados em pessoas com distonia, incluindo o globus pallidus interno (GPi), o núcleo ventro-talâmico intermédio (VIM), ou o núcleo subtalâmico (STN), com o objetivo de modular a excitabilidade cortical. O GPi é o principal alvo estudado para pessoas com distonia. Estudos recentes relatam os efeitos benéficos que a ECP tem em pessoas com certas perturbações do movimento, incluindo casos selecionados de doença de Parkinson e tremor essencial. No entanto, nenhuma revisão sistemática examinou a literatura disponível sobre os resultados da ECP em pessoas com distonia. Para além disso, existem registos de eventos adversos graves da ECP na Doença de Parkinson, existindo por isso incerteza quanto ao perfil risco-benefício desta intervenção na distonia. Objectivos Para comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade da estimulação cerebral profunda versus placebo, estimulação simulada ou a melhor terapêutica médica, incluindo neurotoxina botulínica e cirurgia de ressecção / lesão, em pessoas com distonia. Métodos de pesquisa Para identificar estudos para esta revisão, realizámos uma pesquisa na Cochrane Movement Disorders Group Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, listas de referência de artigos, procedimentos de conferência, literatura cinzenta e registos de ensaios clínicos. Todos os elementos da pesquisa, sem restrições na língua, foram realizados pela última vez em Outubro de 2016. Critérios de selecção Ensaios com dupla-ocultação, paralelos, randomizados e controlados por placebo (RCTs) comparando estimulação cerebral profunda versus estimulação simulada ou melhor terapêutica médica em adultos com qualquer forma de distonia. Dois autores independentes examinaram todos os títulos e resumos identificados a partir de pesquisas para determinar quais os critérios de inclusão encontrados. Recuperámos em texto completo todos os documentos identificados como potencialmente relevantes por pelo menos um autor ou aqueles sem um resumo disponível. Dois revisores examinaram de forma independente artigos de texto completo, com discrepâncias resolvidas por discussão e consultando um terceiro autor onde necessário para chegar a um consenso. O processo de pesquisa e selecção são delineados num fluxograma PRISMA. Recolha e análise de dados Dois autores independentes avaliaram os registos, selecionaram os estudos incluídos, extraíram os dados usando um papel pro forma e avaliaram o risco de viés. Resolvemos desacordos por consenso ou consultando um terceiro autor. Realizamos meta-análises utilizando o modelo de efeitos aleatórios, para comparar estimulação cerebral profunda versus estimulação simulada para estimar os efeitos agrupados e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC 95%). Não foram realizadas análises pré-especificadas de subgrupos. O resultado de eficácia crítico foi a melhoria em qualquer escala de classificação sintomática validada, e o resultado de segurança crítico foi a proporção de participantes com eventos adversos. Também considerámos como resultados importantes a avaliação subjectiva do estado clínico, qualidade de vida, capacidade functional, o estado emocional e a tolerabilidade. Resultados Incluímos dois RCTs, registando um total de 102 participantes. Ambos os ensaios avaliaram o efeito da ECP no núcleo GPi, com avaliação de resultados aos 3 e 6 meses de estimulação. Um dos estudos incluiu participantes com distonia generalizada e segmentar, enquanto que o outro incluiu participantes com distonia focal (cervical), embora os restantes critérios de inclusão fossem semelhantes. Ambos os estudos foram considerados de alto risco de viés de desempenho e viés com fins lucrativos, enquanto o primeiro estudo estava em alto risco de viés de detecção e o segundo estava registrado retrospectivamente. Conforme avaliado usando a metodologia GRADE, a ECP pode melhorar o comprometimento relacionado com a distonia cervical, com uma diferença de -9.8 (95% IC -16.08 a -3.52) pontos mais baixos na Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale, medida aos 3 meses. A ECP também pode melhorar na distonia cervical a avaliação subjetiva geral do estado clínico, capacidade funcional total e humor. A ECP pode ter pouca ou nenhuma diferença na qualidade de vida global relacionada ao funcionamento físico e na qualidade geral da vida mental, uma vez que esses resultados tiveram um efeito nulo. Não temos certeza se a ECP melhora o comprometimento geral relacionado com a distonia segmentada ou generalizada, tendo uma diferença de -14.4 (95% IC -20.8 a -8) pontos mais baixos na Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale, medida aos 3 meses, dada a qualidade de evidência muito baixa. Da mesma forma, não temos a certeza se a ECP melhora a avaliação subjetiva global do estado clínico, a qualidade de vida global relacionada ao funcionamento físico, a qualidade de vida global relacionada à saúde mental, a capacidade funcional relacionada com a distonia e o humor. Agregámos resultados relacionados com a segurança e tolerabilidade, uma vez que ambos os ensaios usaram a mesma intervenção e comparação e consideramos que a ECP pode ter pouca ou nenhuma diferença no risco de eventos adversos e tolerabilidade. Os participantes incluídos nos estudos não eram totalmente representativos da população geral de pessoas com distonia, pois representavam apenas três distribuições corporais típicas da condição (distonia generalizada, segmentar e cervical). Os efeitos do enriquecimento da população e da severidade moderada a grave da doença (conforme avaliado pelas escalas TWSTRS e BFMDRS) impedem conclusões definitivas sobre todas as pessoas com esta condição. Uma vez que o Kupsch 2006 estudou duas distribuições corporais diferentes de distonia (distonia generalizada e segmentar) consideramos que o acesso aos dados do subgrupo seria importante, tendo em vista possíveis diferenças entre os perfis de eficácia, risco, segurança e benefício. Conclusões dos autores Há evidência de baixa qualidade de que ECP pode melhorar a eficácia geral no tratamento da distonia cervical em adultos com distonia moderada a severa. Devido a uma qualidade de evidência muito baixa, não está claro se a ECP pode melhorar a eficácia geral na distonia generalizada e segmentar. O tratamento com ECP também parece ser seguro e tolerável em pacientes. Estudos adicionais são necessárias para estabelecer a eficácia clínica da ECP, avaliando a eficácia, segurança, duração do efeito e qualidade de vida em diferentes populações com distonia. Como a ECP normalmente exige optimizar a neuroestimulação para cada paciente, essa linha de pesquisa seria importante para apoiar o ajuste de doses dos médicos e permitir uma individualização mais sólida e segura do tratamento do paciente. Estudos adicionais também são necessários para estabelecer se há diferença significativa entre ECP em diferentes núcleos alvo. Estudos adicionais também são necessários para estabelecer se há diferença significativa entre diferentes dispositivos de ECP e diferentes estimuladores.
Descrição
Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2017
Palavras-chave
Distonia Estimulação cerebral profunda Revisão sistemática