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Publicação
Synaptic plasticity in Alzheimer's disease : role of amyloid β and therapies
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Resumo(s)
Background: Alzheimer’s Disease (AD) is a neurodegenerative disorder with no available effective treatment yet. Synaptic dysfunction and synaptic loss is likely to be the primary cause of cognitive impairment in AD. Therefore, understanding the signaling pathways underlying amyloid β (Aβ)-mediated synaptotoxicity represents a significant tool to develop better AD therapies. The aim of this review is to elucidate physiological pathways involved in synaptic plasticity, and explore the role of Aβ and recent therapeutic strategies for AD in synaptic plasticity.
Methods: The bibliographic sources used were Pubmed and Google, restricting to the period 2000-2013, with some exceptions when relevant to the review.
Results: Aβ oligomers activate glutamate NMDA receptors triggering influx of calcium and excitotoxicity. Excessive NMDA receptor activation subsequently causes reactive endocytosis of postsynaptic membrane receptors, associated to LTD and loss of dendritic spines. Further excitatory network activation may be associated to Aβ-induced GABAergic neurotransmission impairment. Tauroursodeoxycholic acid, a potential AD therapeutic strategy, has been demonstrated to reduce Aβ production, preserve dendritic spines by modulating PSD-95, and may present GABAergic properties thanks to its taurine moiety.
Conclusion: Up to date, several mechanisms responsible for synaptic plasticity and synaptic loss in AD have been unveiled allowing to a better understanding of AD pathogenesis and development of new promising AD therapeutic compounds.
Introdução: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa sem nenhum tratamento eficaz disponível até à data. A disfunção e perda de synapses parece ser a causa primária da alteração cognitiva na DA. Por isso, a compreensão das vias de sinalização subjacentes à sinaptotoxicidade mediada pelo péptido β amilóide (Aβ) representa uma importante ferramenta para desenvolver melhores terapias para a DA. O objetivo desta revisão é elucidar as vias fisiológicas envolvidas na plasticidade sináptica e os efeitos de Aβ nessas mesmas vias e rever recentes estratégias terapêuticas para a DA. Métodos: As principais fontes de pesquisa bibliográfica foram o PubMed e Google, com restrição geral a 2000-2013, salvo exceções devido à relevância. Resultados: Os oligómeros de Aβ ativam os recetores NMDA despoletando uma entrada de cálcio e excitotoxicidade. Consequentemente, a excessiva ativação dos NMDA causa uma endocitose reativa dos recetores de membrana pós-sináptica associada ao LTD e perda de dendrites. Por outro lado, a ativação do sistema excitatório pode estar associada a alterações da neurotransmissão GABAergica induzidas pelo Aβ. O ácid tauro-ursodesoxicólico (TUDCA), uma potencial estratégia do tratamento da DA, tem demonstrado que reduz a produção de Aβ, conserva as dendrites via modulação do PSD-95 e pode apresentar propriedades GABAergicas, graças ao seu resíduo taurina. Conclusões: Até à data vários mecanismos responsáveis pela plasticidade e perda sináptica na DA tem sido revelados, permitindo uma melhor compreensão da patogénese da DA, assim como o desenvolvimento de novas terapias promissores na DA.
Introdução: A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa sem nenhum tratamento eficaz disponível até à data. A disfunção e perda de synapses parece ser a causa primária da alteração cognitiva na DA. Por isso, a compreensão das vias de sinalização subjacentes à sinaptotoxicidade mediada pelo péptido β amilóide (Aβ) representa uma importante ferramenta para desenvolver melhores terapias para a DA. O objetivo desta revisão é elucidar as vias fisiológicas envolvidas na plasticidade sináptica e os efeitos de Aβ nessas mesmas vias e rever recentes estratégias terapêuticas para a DA. Métodos: As principais fontes de pesquisa bibliográfica foram o PubMed e Google, com restrição geral a 2000-2013, salvo exceções devido à relevância. Resultados: Os oligómeros de Aβ ativam os recetores NMDA despoletando uma entrada de cálcio e excitotoxicidade. Consequentemente, a excessiva ativação dos NMDA causa uma endocitose reativa dos recetores de membrana pós-sináptica associada ao LTD e perda de dendrites. Por outro lado, a ativação do sistema excitatório pode estar associada a alterações da neurotransmissão GABAergica induzidas pelo Aβ. O ácid tauro-ursodesoxicólico (TUDCA), uma potencial estratégia do tratamento da DA, tem demonstrado que reduz a produção de Aβ, conserva as dendrites via modulação do PSD-95 e pode apresentar propriedades GABAergicas, graças ao seu resíduo taurina. Conclusões: Até à data vários mecanismos responsáveis pela plasticidade e perda sináptica na DA tem sido revelados, permitindo uma melhor compreensão da patogénese da DA, assim como o desenvolvimento de novas terapias promissores na DA.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013
Palavras-chave
Aβ oligomers AMPA receptor; APP processing NMDA receptor Synaptic plasticity TUDCA Mestrado Integrado - 2013