Publication
Lessons learned on the design and the conduct of European Post Authorisation Safety Studies (PASS) : review of 3 years of PRAC oversight
| datacite.subject.fos | Ciências Médicas | pt_PT |
| dc.contributor.advisor | Engel, Pierre | |
| dc.contributor.advisor | Maria, Vasco A. J., 1955- | |
| dc.contributor.author | Almas, Mariana Ferreira Baltazar de Matos | |
| dc.date.accessioned | 2018-06-20T14:10:43Z | |
| dc.date.available | 2018-06-20T14:10:43Z | |
| dc.date.issued | 2017 | |
| dc.description | Tese de mestrado, Epidemiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2017 | pt_PT |
| dc.description.abstract | Introduction The new European Union (EU) Pharmacovigilance, implemented in 2012, aimed to establish a more proactive and efficient system for the early detection and prevention of issues related to the safety of medicinal products. This goal is reflected by the legal enforcement of Risk Management activities. As a consequence, it is necessary to submit a Risk Management Plan (RMP) with each application for a new marketing authorisation. This document includes a critical assessment of the known and unknown safety profile of the medicinal product and discusses the need to implement Pharmacovigilance and risk minimisation activities that go beyond the routine ones. A Post-Authorisation Safety Study (PASS) is an additional Pharmacovigilance activity conducted with the goal of identifying, characterising or quantifying a safety hazard, confirming the safety profile of the medicinal product, or of measuring the effectiveness of risk minimisation measures (RMMs). They bridge Pharmacovigilance, which defines the mission, with Pharmacoepidemiology which provides the study methods. PASS can be imposed as condition or special obligation to the marketing authorisation and may also be requested upon conclusion of a safety related referral. The Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) is a committee of the European Medicines Agency (EMA) created by the new Pharmacovigilance legislation. It is responsible for the assessment of safety issues at EU level, as well as the monitoring of the Pharmacovigilance activities foreseen in the legislation. In addition, as a consequence of the efforts to increase transparency of the regulatory processes and decisions, the EMA publishes the PRAC monthly minutes on its website. These documents list all the assessed Pharmacovigilance procedures with a brief summary of the plenary decisions. The availability of these and other documents provided an opportunity to identify the PASS protocols submitted to the PRAC. The objective of the current dissertation was to describe the PASS landscape during the first three complete years of the new Pharmacovigilance legislation by characterising the purpose and methodology of the studies. It also aimed to give a critical perspective on the level of public available information on the PASS review process and PRAC feedback. Methods The minutes of the PRAC meeting minutes held from July 2012 to July 2015 were chronologically reviewed to identify and track all PASS protocols and respective rounds of review. The information from the minutes was complemented with a review of the European Public Assessment Reports (EPARs) for the medicinal products covered in the PASS, which provided information about the regulatory background. Moreover, the European Union electronic Register of Post-Authorisation Studies (EU PAS) Register available in the European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) website was also searched to find information about PASS methodology and protocol documents. Upon protocol availability, it was possible to retrieve more granular information. Metrics regarding the PRAC assessment process were determined among protocols that were considered approved based on the following rules: there was information in the PRAC comments text, the PASS was found in the EU PAS Register, or more than one year had elapsed since the last assessment of that PASS protocol. Descriptive analyses were performed on actual data, with no imputations for missing data. Comparisons using chi-square test (with a significance level of 5%) were conducted. Results In total, 189 different PASS protocols were identified by reviewing the minutes of the PRAC meetings from July 2012 to July 2015, corresponding to 353 PASS protocol submissions to the PRAC. The outcome of PRAC assessment was only available in the minutes for approximately one third (30%) of the 353 assessments. Only half of the 189 PASS were available in the EU PAS Register at the data lock, July 2015. The majority of PASS (58%) concerned new marketing authorisations. About one third (31%) of the 189 PASS were imposed by the regulators. The vast majority of PASS (74%) had at least one objective related with investigation of safety concerns, while approximately one third (34%) included at least one objective of assessing drug utilisation and one fourth (25%) incorporated at least one objective related with assessment of effectiveness of RMMs. Almost one third of the PASS (31%) combined objectives of at least two of those categories. PASS were mainly designed as longitudinal studies (81%). However, the majority of PASS (56%) with at least one objective concerning the assessment of effectiveness of RMM had a cross-sectional design. Overall, slightly more PASS involved a primary data collection approach (58%). Among PASS with at least one objective related with assessment of drug utilisation, 58% leveraged data collection schemes already established for other purposes. More than two thirds of PASS (70%) focused on a single medicinal product as eligibility criteria (either patient exposure or prescribers of the medicinal product of interest), while broader exclusion criteria were less frequent. Among the 57 available protocol documents, only one third (33%) mentioned a comparator, such as another medicinal product, a non-exposed group or external data sources. All 57 PASS included at least one European country. The majority of the 18 available protocols in which at least one objective was to assess effectiveness of RMM did not specify how success of those measures would be ascertained. One third (33%) of these PASS aimed exclusively to assess effectiveness of RMM and were designed as cross-sectional studies using a questionnaire to assess knowledge and auto-reported behaviour. The most common areas of the protocol referred as responsible for the rejection of the protocols by the PRAC were related to inadequate study design (37%) and concerns with study feasibility (30%) requiring evidence that bias and limitations were adequately considered. The comments corroborate the general insight that the there was a limited level of detail in the PASS protocols. PRAC protocol assessment metrics were estimated among 37 imposed PASS considered approved. The results suggested a decrease in the median number of rounds of review from 3 to 2 and an average decrease of 6 months in overall review time between the first and the third year of the review. Discussion This was the first comprehensive characterisation of the PASS protocols submitted to the PRAC during the first three years under the new Pharmacovigilance legislation. Overall, the results showed that despite the unprecedented level of transparency achieved, which made this study possible, there is still room for improvement in the level of information provided by regulators and MAHs. An increased publication of the outcomes of PRAC assessment and more adherence to the EU PAS Register, would increase the pool of knowledge available to further improve PASS. It was also evident that there is and some lack of communication between different stakeholders, which may be worsened by the lack of uniform terminology. The limited level of detail in the protocols is not in line with good pharmacoepidemiology and good pharmacovigilance practices (GPP and GVP), both emphasising the need to include details on the reasoning behind the methodological decisions and feasibility considerations. The recognition of the singularity of PASS, as pharmacoepidemiological studies that have a specific mission within the medicinal products’ RMPs, calls for alignment of different parties and cross-pollination of different skills, including qualitative and quantitative approaches and combined study designs, to tailor the best approach for each safety question. Conclusion Cross-functional collaboration and communication across stakeholders, higher levels of transparency and the use of a harmonised terminology would be key to develop innovative methods, customised for the singular and multifaceted needs of PASS, an example of which being the assessment of effectiveness of RMM. The anticipated result would be the implementation of best practices that will certainly contribute to a safer use of medicinal products. | pt_PT |
| dc.description.abstract | Introdução A nova legislação europeia de Farmacovigilância, implementada em 2012, visou o estabelecimento de um sistema mais proativo e eficiente para a deteção atempada e prevenção de problemas de segurança dos medicamentos. A obrigação de submeter Planos de Gestão do Risco com todos os pedidos de Autorização de Introdução no Mercado (AIM) de novos medicamentos reflete esta direção. Nestes documentos o titular de AIM deve apreciar o perfil de segurança conhecido e desconhecido do medicamento e ponderar a necessidade de implementar atividades de Farmacovigilância ativa e medidas de minimização do risco para proteção da saúde pública. Os estudos de segurança pós-autorização (Post Authorisation Safety Studies, PASS) são uma atividade de Farmacovigilância ativa cujo objetivo é identificar, caracterizar ou quantificar o perfil de segurança de um medicamento ou medir a eficácia das medidas de gestão dos riscos. Resultam da convergência entre a Farmacovigilância que define a missão e a Farmacoepidemiologia que fornece os métodos para o estudo. De acordo com a nova legislação, as autoridades competentes podem impor a realização de PASS como condições da AIM ou em sede de AIM concedida em circunstâncias especiais. Outra novidade da nova legislação de Farmacovigilância foi a criação de um novo comité da Agência Europeia do Medicamento, o Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), que tem como objetivo avaliar todos os problemas de segurança de medicamentos ao nível da União Europeia e supervisionar todos os processos de Farmacovigilância que a legislação prevê. Como consequência dos esforços para aumentar a transparência das decisões e processos regulamentares, as minutas das reuniões mensais do PRAC são publicadas no website da Agência e listam todos os processos avaliados pelo PRAC, juntamente com um pequeno sumário das decisões tomadas em plenário. A disponibilidade destes documentos tornou possível a identificação dos protocolos dos PASS submetidos para avaliação do PRAC desde a implementação da nova legislação em Julho de 2012. A presente dissertação teve como objectivo a caracterização exaustiva dos protocolos dos estudos PASS submetidos ao PRAC durante os primeiros três anos da nova legislação de Farmacovigilância, descrevendo o âmbito e a metodologia dos estudos em várias vertentes. Pretendeu-se também reflectir sobre o nível de informação que se encontra publicamente disponível. Métodos Foram revistas todas as minutas das reuniões mensais do PRAC entre os períodos de Julho 2012 e Julho 2015 de modo a identificar cronologicamente todos os protocolos de PASS submetidos para avaliação do PRAC durante os três primeiros anos da nova legislação de Farmacovigilância. Para complementar a informação disponível nas minutas, foram consultados os Relatórios Públicos Europeus de Avaliação dos medicamentos em estudo, disponíveis no website da Agência, de forma a identificar o contexto regulamentar na origem do PASS. Por outro lado, foi também efetuada uma pesquisa no registo eletrónico de estudos de pós-autorização mantido pelo European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) para obter informações mais detalhadas sobre a metodologia do estudo incluindo os próprios documentos dos protocolos que, estando disponíveis, providenciaram uma fonte de informação mais detalhada e exata. O número de rondas de revisão a que os protocolos foram submetidos, assim como a duração do processo desde a primeira submissão do protocolo até à aprovação do mesmo, foram calculados para os protocolos considerados autorizados no fim do período em análise. Na ausência de informação sobre o resultado da última avaliação de um determinado protocolo, foi assumido que o protocolo fora aprovado quando se encontrava inserido no registo eletrónico do ENCePP ou quando o protocolo não fora novamente mencionado nas minutas do PRAC durante mais de um ano até Julho de 2015. Foram utilizadas estatísticas descritivas e análises bivariadas recorrendo ao teste de qui quadrado com nível de significância de 5%. Resultados Da revisão das minutas das reuniões mensais do PRAC entre Julho de 2012 e Julho de 2015 foram identificados 189 protocolos de PASS, de um total de 353 submissões para avaliação pelo comité. O resultado da avaliação pelo PRAC estava disponível em apenas cerca de um terço (30%) das 353 avaliações. Somente metade dos 189 PASS (49%) tinha sido inserida no registo eletrónico do ENCePP até Julho de 2015. A maioria dos 189 PASS (58%) dizia respeito a novas AIMs. Cerca de um terço (31%) dos 189 PASS foram impostos pelas Autoridades Regulamentares. A maior parte dos PASS incluía pelo menos um objetivo relacionados com a investigação de riscos ou ausência dos mesmos (74%), enquanto cerca de um terço (34%) continha pelo menos um objetivo relacionado com a avaliação de padrões de utilização do medicamento, e um quarto (25%) inseria pelo menos um objetivo relativo a avaliar a efetividade de atividades de minimização de risco. Cerca de um terço dos PASS (31%) combinava objetivos de pelo menos duas destas categorias. A grande maioria dos estudos PASS apresentava um desenho longitudinal (81%). No entanto, a maioria dos estudos com pelo menos um objetivo relacionado com avaliação da efetividade das medidas de minimização de risco (56%) tinha um desenho transversal. Constatou-se que um número ligeiramente superior de PASS (58%) tinha por base a recolha de dados primários (i.e. informação recolhida de novo para o estudo). Observou-se um padrão inverso entre os estudos com pelo menos um objetivo relativo à avaliação de padrões de utilização do medicamento dado que a recolha de dados em 58% destes estudos era baseada em fontes secundárias. No total, mais de dois terços (70%) dos estudos visavam a inclusão de uma população exposta exclusivamente ou prescritora do medicamento em avaliação. Verificou-se que os estudos com critérios de inclusão mais abrangentes, tais como outros medicamentos ou todos os doentes com determinada patologia, eram mais raros. A análise mais detalhada dos 57 protocolos disponíveis revelou que apenas um terço (33%) dos estudos referia um comparador (quer outro medicamento ou ausência do medicamento em estudo quer fontes externas) e que todos os PASS planeavam a inclusão de pelo menos um país europeu. Entre os 18 protocolos disponíveis de PASS com pelo menos um objetivo relativo à avaliação da efetividade das medidas de minimização do risco, a maioria não referia concretamente a forma como osucesso das mesmas seria avaliado. Um terço desses protocolos (33%) visava exclusivamenteinvestigar a efetividade dessas medidas através da aplicação de um questionário para avaliar oconhecimento e o comportamento auto-reportados. As áreas dos estudos referidas mais frequentemente como responsáveis pela rejeição dos protocolos pelo PRAC estavam relacionadas com aspetos do desenho do estudo (37%) e de exequibilidade (30%), sendo necessárias considerações adicionais para demonstrar que eventuais viés e limitações tinham sido adequadamente ponderados. Estes comentários corroboram a observação geral de que onível de detalhe incluído na maioria dos protocolos era escasso. A análise das métricas relativas ao número de revisões de cada protocolo e duração total do processo de revisão dos 37 protocolos com evidência de terem sido aprovados, sugeriu uma evolução positiva entre os PASS submetidos pela primeira vez no primeiro ano em análise e aqueles submetidos pela primeira vez no terceiro ano (redução de uma mediana de 3 para 2 revisões por protocolo e uma redução média de 6 meses na duração total de revisão). Discussão Este trabalho permitiu descrever pela primeira vez os protocolos de PASS submetidos ao PRAC durante os três primeiros anos da nova legislação de Farmacovigilância. Embora o facto deste trabalho ter sido possível reflita um nível de transparência sem precedentes, o nível de informação disponível é ainda limitado. Uma maior partilha das recomendações do PRAC resultantes da avaliação dos protocolos, uma maior adesão ao registo de PASS no portal eletrónico do ENCePP e o desenvolvimento de uma terminologia mais consistente, será importante para a partilha de boas práticas de modo a fomentar o desenvolvimento de PASS mais robustos. Por outro lado, o limitado nível de detalhe presente nos protocolos sugere alguma inconformidade com as boas práticas de Farmacoepidemiologia e Farmacovigilância, as quais enfatizam a fundamentação e descrição crítica dos métodos selecionados. Adicionalmente a articulação entre os objetivos dos PASS enquanto medidas adicionais de Farmacovigilância e os métodos empregues poderá beneficiar de uma maior colaboração entre os peritos de diferentes áreas. Conclusão Uma maior colaboração e partilha de informação e conhecimento entre diferentes áreas levará ao desenvolvimento de novos métodos customizados para as necessidades singulares dos PASS, tais como metodologias multidisciplinares direccionadas para avaliar a efetividade das medidas de minimização do risco. O resultado, contribuirá certamente para o estabelecimento de processos mais robustos e levará ao uso mais seguro dos medicamentos. | pt_PT |
| dc.identifier.tid | 201770016 | pt_PT |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10451/33982 | |
| dc.language.iso | eng | pt_PT |
| dc.subject | Post Authorisation Safety Study (PASS) | pt_PT |
| dc.subject | Pharmacovigilance | pt_PT |
| dc.subject | Risk management | pt_PT |
| dc.subject | Pharmacoepidemiology | pt_PT |
| dc.subject | Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) | pt_PT |
| dc.subject | Teses de mestrado - 2017 | pt_PT |
| dc.title | Lessons learned on the design and the conduct of European Post Authorisation Safety Studies (PASS) : review of 3 years of PRAC oversight | pt_PT |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| rcaap.rights | openAccess | pt_PT |
| rcaap.type | masterThesis | pt_PT |
| thesis.degree.name | Mestrado em Epidemiologia | pt_PT |