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IL-17+ γδ T cells as kick-starters of inflammation
Publication . Papotto, Pedro H.; Ribot, Julie; Silva-Santos, Bruno
Shortly after the discovery of interleukin 17 (IL-17)-producing CD4+ helper T cells (TH17 cells), it was found that γδ T cells can also secrete large amounts of this pro-inflammatory cytokine. A decade later, it is now known that IL-17+ γδ T cells (γδ17 T cells) are often the main providers of IL-17A in various models of inflammatory diseases, while they also contribute to protective immune responses to infectious organisms. Due to an intricate thymic program of differentiation, γδ17 T cells are able to respond faster than TH17 cells do and thus predominate in the early stages of inflammatory responses. Here we review the current knowledge of the development, activation and pathophysiological functions of γδ17 T cells, aiming to increase the awareness in the community of the therapeutic potential of this 'other side' of IL-17-mediated immune responses.
Homeostasis and response of IL-17-producing γδ T cells in peripheral tissues
Publication . Papotto, Pedro H.; Santos, Bruno Miguel de Carvalho e Silva
Os mais de 30 anos de investigação sobre as células T γδ desde a sua descoberta mostraram que elas não seguem várias das “regras” ou paradigmas dos linfócitos T ditos “convencionais”, nomeadamente as células CD4+ e CD8+ da linhagem T αβ. Parte da biologia não convencional das células T γδ reside em seu programa de desenvolvimento tímico, que difere drasticamente dos linfócitos T αβ; enquanto estes precisam passar por processos periféricos de ativação e diferenciação, as células T γδ saem do timo com um programa efetor completamente maduro e estável. Dessa forma, os linfócitos T γδ chegam aos diferentes órgãos periféricos onde residem e exibem a sua capacidade de produzir citocinas pró-inflamatórias, nomeadamente IFN-γ ou IL-17 (estas últimas chamadas linfócitos T γδ17). Esse programa de desenvolvimento pouco flexível contrasta com evidências recentes que atribuem características adaptativas às respostas de células T γδ, e sugerem um papel central para essas células na detecção e integração de sinais ambientais. As células T γδ17, em particular, são críticas no controle das respostas de outras populações do sistema imunológico e de diferentes comunidades microbianas comensais, em diferentes tecidos de mucosa; a geração dessas células, no entanto, é altamente dependente do período de maturação no timo, e acredita-se que sua geração seja limitada a um curto período do desenvolvimento embrionário. Portanto, na presente tese, procuramos determinar se precursores encontrados na medula óssea adulta são capazes de originar células T γδ17 em resposta a fatores encontrados no ambiente extra-tímico. Mostrámos que, de fato, as células T γδ17 podem ser geradas de novo em linfonodos periféricos em resposta a estímulos inatos. Através do uso de abordagens in vitro e in vivo, conseguimos identificar a citocina IL-23 como o principal regulador desse processo. Por fim, descobrimos que as células T γδ17 induzidas na periferia representam uma fração substancial do total de linfócitos T γδ produtores de IL-17 durante o curso da encefalomielite autoimune experimental, modelo animal da esclerose múltipla, destacando a importância biomédica dessas descobertas.
Além de estudar o papel de fatores provenientes de tecidos periféricos na homeostase das células T γδ17, outro objetivo importante desta tese foi estabelecer os mecanismos pelos quais as células T γδ regulam a homeostase do sistema imune nos tecidos de mucosa, concentrando-se nos pulmões. Curiosamente, descobrimos que, embora murganhos deficientes em células T γδ tenham uma distribuição normal de células inatas e adaptativas no tecido pulmonar ao longo do desenvolvimento, animais nascidos de mães deficientes em células T γδ um viés na produção de citocinas do tipo 2 no pulmão logo após o nascimento. Tais efeitos parecem ser independentes da transferência de anticorpos maternos. Contudo, em concordância com diferenças encontradas na microbiota tanto das mães quanto de suas proles, o uso de um coquetel de antibióticos anula essas diferenças; sugerindo que a seleção de comunidades microbianas por células T γδ maternas é importante no estabelecimento da colonização microbiana da prole durante os primeiros dias de vida e, consequentemente, no desenvolvimento do sistema imunológico pulmonar.
Em conjunto, os resultados obtidos nesta tese lançam nova luz sobre o processo de geração periférica de células T γδ17 no contexto de doenças inflamatórias. Além disso, revelam uma contribuição inesperada das células T γδ maternas no desenvolvimento do sistema imunológico pulmonar das suas crias, abrindo uma nova avenida na investigação do papel das células T γδ na imunidade nos tecidos de mucosa.
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Número da atribuição
PD/BD/105855/2014