Dengue virus, West Nile virus, and Zika virus : potential novel antiviral drugs targeting flaviviruses currently at discovery and preclinical development stages

Abstract

Os vírus da dengue, Nilo Ocidental e Zika são flavivírus transmitidos por vetores artrópodes, sendo responsáveis por múltiplos surtos de doença em populações humanas, em ambos os hemisférios. Apesar da baixa mortalidade associada, a infeção por estes vírus pode culminar em quadros potencialmente severos, os quais variam de acordo com o vírus em questão, incluindo: choque hipovolémico, encefalite, paralisia flácida aguda, síndrome de Guillain-Barré, malformações congénitas (e.g., microcefalia), podendo ser letal. Em paralelo com os efeitos na saúde, os surtos tendem a ter grandes repercussões socioeconómicas, especialmente em sociedades empobrecidas, já de si muito vulneráveis. Até à data, não existem tratamentos específicos e a gestão da doença é sobretudo sintomática. A vacina Dengvaxia contra o vírus dengue já foi aprovada em alguns países. Contudo, os critérios específicos quanto à sua administração impõem limitações ao seu uso generalizado. Além disso, a sua efetividade é relativamente baixa, nomeadamente em algumas faixas etárias mais frágeis. Por conseguinte, as abordagens profiláticas são bastante limitadas e o desenvolvimento de estratégias terapêuticas configura uma necessidade urgente. Nas próximas secções, iremos descrever primeiramente a epidemiologia, o ciclo de vida e a estrutura viral. Seguidamente, detalharemos a apresentação clínica destes três flavivírus, assim como as formas de diagnóstico existentes e vacinas disponíveis. Posteriormente, apresentaremos uma descrição dos compostos em fase de descoberta e/ou pré-clínica, identificados na base de dados GlobalData. Estes dividem-se em três subcategorias, de acordo com a molécula terapêutica envolvida: moléculas baseadas em anticorpos, em péptidos, e ainda, outras abordagens diversas. Por fim, apresentaremos uma breve discussão e comparação dos desenvolvimentos mais promissores para futuras estratégias terapêuticas contra cada um destes três flavivírus, de grande impacto na saúde humana.

Dengue, West Nile and Zika viruses are vector-borne flaviviruses responsible for numerous disease outbreaks in human populations, in both the Northern and Southern Hemispheres. Despite overall low mortality, infection may lead to potentially severe situations such as (depending on the virus): hypovolemic shock, encephalitis, acute flaccid paralysis, Guillain-Barré syndrome, congenital malformations (e.g., microcephaly) and, in some instances, fatal outcomes. In parallel, outbreaks also have major socio-economic repercussions, especially in already vulnerable societies. Thus far, no specific treatments are available, and management is symptomatic. Dengvaxia was the world’s first dengue vaccine and has been approved by health entities in some countries. However, specific criteria regarding its administration imposes limitations on its widespread use and it is not fully effective. Other prophylactic approaches against these viruses are even more limited. Therefore, developing potential therapeutic strategies is an urgent necessity and will be discussed hereafter. To do so, we will, in the following sections, first describe the epidemiology and the virus life cycle and structure. Then, we will report on the clinical presentation, diagnosis approaches and, finally, available vaccines, for these three flaviviruses. Later, we will provide examples of potentially promising compounds at discovery and preclinical development stages, identified, and deposited at the GlobalData database. These are divided into three main types, according to the main therapeutic molecule involved: antibody-based, peptide-based molecules and, other potential approaches. Finally, we discuss and compare the most promising developments, with the aim of ascertaining feasible future potential therapies against these flaviviruses of major concern to human health.