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Abstract(s)
A esclerose múltipla (MS) é uma doença desmielinizante que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Os oligodendrócitos (OL) são as células do sistema nervoso central (CNS) responsáveis pela mielinização de axónios, tendo assim um papel importante na MS. A região subventricular (SVZ) é uma das regiões cerebrais que preserva as células estaminais neurais multipotentes (NSC) ao longo da vida. Foi observado, em modelos in vivo, que estas células têm a capacidade de proliferar e se diferenciarem em células precursoras de oligodendrócitos (OPC), dando origem a novos OL durante um dano desmielinizante. Subsequentemente, estas OPC migram para as áreas lesadas, como o corpo caloso (CC), tendo também um papel na redução da ativação da microglia, promovendo a neuroprotecção e reduzindo a lesão tecidular. O modelo da cuprizona (CPZ) é caracterizado pela indução de morte de OL através da administração de agentes tóxicos, como a ingestão oral de CPZ, e é um dos modelos mais comumente usados para estudar mecanismos de desmielinização e remielinização. A adenosina é um ribonucleótido purinérgico expresso em todas as células neurais, e o recetor A2A da adenosina (A2AR) tem mostrado ter um papel importante na modulação da resposta imune na MS. Para além disso, resultados prévios obtidos em estudos in vitro efetuados no laboratório da professora doutora Ana Sebastião, mostraram que a modulação dos A2AR potenciou a oligodendrogénese derivada de NSC da SVZ. Assim, este trabalho pretende caracterizar o modelo da CPZ e perceber de que modo a desmielinização afeta a expressão de A2AR neste modelo, tanto no CC como no estriado (ST). Foi confirmado o papel desmielinizante da administração de CPZ por 6 semanas, tanto em machos como em fêmeas. A remielinização 4 semanas após a cessação da administração da CPZ não ocorreu ao ritmo esperado, particularmente no grupo das fêmeas. A expressão dos A2AR não foi modificada pela CPZ no ST, mas teve expressões opostas em machos e fêmeas no CC. Enquanto que nos machos expostos a CPZ os recetores A2AR aparentaram um aumento da expressão, no grupo das fêmeas estes recetores estavam expressos em menor quantidade que no grupo controlo. Estes resultados sugerem uma variação importante entre sexos quanto à resposta inflamatória despoletada após um dano desmielinizante, particularmente na sinalização da adenosina. O sexo deve, pois, ser uma variável a ter em consideração quando se opta por escolher os modelos e as terapêuticas atuais e futuras.
Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease that affects millions of people worldwide. Oligodendrocytes (OL) are the cells of the Central Nervous System (CNS) responsible for axonal myelination, having an important role in MS. The subventricular zone (SVZ) is one of the brain regions which preserves multipotent neural stem cells (NSC) throughout life. It was observed in in vivo models of MS that these cells can proliferate and differentiate into oligodendrocyte precursor cells (OPCs), giving rise to new OLs, during a demyelinating insult. The cuprizone (CPZ) mouse model is characterized by toxic induction of OL death by oral CPZ intake and is one of the most used models to study demyelination and remyelination mechanisms. Adenosine is a purine ribonucleoside expressed in all neural cells, and adenosine A2A receptors (A2ARs) have been shown to modulate the immune response in MS. Furthermore, previous results obtained in Ana Sebastião’s Lab using an in vitro approach showed the potential of A2AR modulation to promote SVZ-NSCs-derived oligodendrogenesis. This work aims at characterizing the CPZ mouse model and understanding how demyelination affects A2AR expression in this model. The demyelinating role of CPZ was confirmed after 6 weeks in both female and male mice. Remyelination 4 weeks after stopping CPZ administration did not occur at the expected rate, particularly in the female group. A2AR expression was not modified by CPZ in the ST but had opposite expression in male and female mice in the CC. Whilst in males A2AR appeared upregulated, these receptors were downregulated in female mice exposed to CPZ. These outcomes suggest an important variance between sexes when addressing inflammatory responses to a demyelinating insult, particularly in adenosine signaling. Sex should thus be a relevant variable when choosing current and future models and therapeutical approaches.
Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease that affects millions of people worldwide. Oligodendrocytes (OL) are the cells of the Central Nervous System (CNS) responsible for axonal myelination, having an important role in MS. The subventricular zone (SVZ) is one of the brain regions which preserves multipotent neural stem cells (NSC) throughout life. It was observed in in vivo models of MS that these cells can proliferate and differentiate into oligodendrocyte precursor cells (OPCs), giving rise to new OLs, during a demyelinating insult. The cuprizone (CPZ) mouse model is characterized by toxic induction of OL death by oral CPZ intake and is one of the most used models to study demyelination and remyelination mechanisms. Adenosine is a purine ribonucleoside expressed in all neural cells, and adenosine A2A receptors (A2ARs) have been shown to modulate the immune response in MS. Furthermore, previous results obtained in Ana Sebastião’s Lab using an in vitro approach showed the potential of A2AR modulation to promote SVZ-NSCs-derived oligodendrogenesis. This work aims at characterizing the CPZ mouse model and understanding how demyelination affects A2AR expression in this model. The demyelinating role of CPZ was confirmed after 6 weeks in both female and male mice. Remyelination 4 weeks after stopping CPZ administration did not occur at the expected rate, particularly in the female group. A2AR expression was not modified by CPZ in the ST but had opposite expression in male and female mice in the CC. Whilst in males A2AR appeared upregulated, these receptors were downregulated in female mice exposed to CPZ. These outcomes suggest an important variance between sexes when addressing inflammatory responses to a demyelinating insult, particularly in adenosine signaling. Sex should thus be a relevant variable when choosing current and future models and therapeutical approaches.
Description
Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2022
Keywords
Esclerose múltipla Recetores A2A da adenosina Oligendrodócitos