A doença de Wilson em pediatria

Abstract

O cobre é um micronutriente essencial para o ser humano, nomeadamente como cofator de diversas enzimas envolvidas em processos fisiológicos importantes. No intestino a absorção do cobre é realizada por uma enzima, a ATP7A, localizada na membrana dos enterócitos, enquanto nos hepatócitos, a proteína ATP7B é responsável por incorporar o metal na ceruloplasmina, a fim de poder ser excretado na bílis; quando há uma inativação desta enzima, ocorre uma disrupção séria do metabolismo do cobre, que se manifesta clinicamente como Doença de Wilson. Esta doença é um distúrbio autossómico recessivo do metabolismo do cobre causado por uma mutação no cromossoma 13 que codifica para uma proteína ATP7B anormal. A perda da função desta ATPase é responsável por uma excreção biliar ineficaz de cobre que leva à acumulação patológica de cobre e lesão de órgãos secundários, bem como à incorporação defeituosa de cobre na ceruloplasmina, que é um marcador fenotípico na maioria dos indivíduos que sofrem desta doença. Existe uma ampla heterogeneidade de sintomas, mas as manifestações clínicas pediátricas predominantes são hepáticas e neurológicas. Uma das características mais comuns é o anel de Kayser-Fleischer, presente na maioria das crianças com sintomas neurológicos. O diagnóstico desta patologia requer uma combinação de testes laboratoriais e características clínicas ou a deteção de duas mutações específicas da ATP7B através da análise genética. Antes do desenvolvimento de terapêuticas farmacológicas, a doença de Wilson era inevitavelmente uma doença fatal, contudo, atualmente o prognóstico dos doentes pediátricos é bastante favorável. O tratamento farmacológico da Doença de Wilson fundamenta-se na indução de um balanço corporal negativo de cobre através do bloqueio da absorção ou do aumento da excreção; o tratamento inicial deve ser com uma terapia quelante de cobre: D-penicilamina ou trientina; a terapia de manutenção ou o tratamento de crianças assintomáticas deve ser preferencialmente sais de zinco, que são mais toleráveis do que os agentes quelantes. Inúmeros avanços estão a ser feitos no sentido de desenvolver novos compostos e terapêuticas inovadoras, sendo a terapia génica a que representa um futuro mais promissor.

Copper is an essential micronutrient for humans, namely as a cofactor of several enzymes involved in important physiological processes. In the intestine, copper absorption is carried out by an enzyme, ATP7A, located in the enterocyte membrane, while in hepatocytes, the ATP7B protein is responsible for incorporating the metal into ceruloplasmin, in order to be able to be excreted in the bile; when there is an inactivation of this enzyme, a serious disruption of copper metabolism occurs, which clinically manifests as Wilson disease. This disease is an autosomal recessive disorder of copper metabolism caused by a mutation on chromosome 13 that encodes an abnormal ATP7B protein expressed in the trans-Golgi network of hepatocytes. Loss of this ATPase function is responsible for ineffective biliary copper excretion by liver cells that leads to pathological copper accumulation and damage to secondary organs, as well as defective incorporation of copper into ceruloplasmin, which is a phenotypic marker in most individuals who suffer from this disease. There is a wide heterogeneity of symptoms, but the predominant pediatric clinical manifestations are hepatic and neurological. One of the most common features is the Kayser-Fleischer ring, present in most children with neurological symptoms. The diagnosis of this pathology requires a combination of laboratory tests and clinical features or the detection of two specific ATP7B mutations through genetic analysis. Before the development of pharmacological therapies, Wilson's disease was inevitably a fatal disease, however, nowadays the prognosis of pediatric patients is quite favorable. The pharmacological treatment of Wilson Disease is based on the induction of a negative body balance of copper by blocking absorption or increasing excretion; initial treatment should be with a copper chelation therapy: Dpenicillamine or trientine; maintenance therapy or treatment of asymptomatic children should preferably be zinc salts, which are more tolerable than chelating agents. Numerous advances are being made towards the development of new compounds and innovative therapies, with gene therapy representing a more promising future.