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Classification of patients with Common Variable Immunodeficiency : different strategies
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Authors
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Abstract(s)
Enquadramento: A imunodeficiência comum variável (IDCV) é a imunodeficiência primária sintomática mais frequente no adulto. Caracteriza-se por hipogamaglobulinemia, com diminuição das imunoglobulinas séricas IgG, IgA e/ou IgM, manifestando-se por infeções sino-pulmonares e/ou gastro-intestinais de repetição, e por desregulação imunológica, muito variável entre doentes. Esta desregulação associa-se a complicações não infeciosas relacionadas com IDCV, entre as quais: proliferação linfoide, autoimunidade, malignidade e doença granulomatosa. Para além dos defeitos de células B, extensamente investigados na IDCV, múltiplos defeitos têm sido identificados em subgrupos de doentes afetando as células T. A classificação dos doentes com IDCV com base no seu perfil imunológico tem sido uma estratégia usada para identificar grupos menos heterogéneos de doentes com IDCV, com o objetivo de compreender a patogénese da doença e ajustar protocolos de seguimento.
Objetivo: Com este trabalho colocámos a hipótese de que uma classificação dos doentes com IDCV com base simultaneamente no seu fenótipo B e T poderia ajudar a melhor caracterizar esta doença muito heterogénea. Deste modo, usámos, como principal metodologia, um agrupamento de doentes por heat map, criando uma hierarquia, não supervisionada, entre os doentes, agrupando-os em relação ao seu fenótipo B e T. Os grupos de doentes obtidos foram analisados quanto às suas respetivas manifestações clínicas e ao seu fenótipo B e T. Esta estratégia foi comparada com a estratificação dos doentes com base exclusivamente no fenótipo B e T.
Materiais e Métodos: Foi estudada uma coorte de 74 doentes seguidos no Centro de Imunodeficiências Primárias do CHULN/FMUL/IMM. Foi feito um levantamento dos dados imunológicos de estudos realizados entre 2007 e 2020, com levantamento dos respetivos dados clínicos. Foi feita uma divisão por grupos de doentes e feita a análise estatística das diferentes comparações entre grupos.
Resultados: Em relação a caracterização através do fenótipo B, observou-se um aumento da proliferação linfoide e citopenias autoimunes no grupo smB- Trhigh. O grupo com expansão das células B+ CD21low (B+ 21lo) mostrou uma maior prevalência de citopenias autoimunes, proliferação linfoide e hiperplasia nodular regenerativa, em comparação com o grupo sem expansão das mesmas. Observou-se uma redução significativa da frequência de células T CD4 naïve no cluster B+ 21lo. A caracterização pelo fenótipo T revelou que o grupo com maior depleção de células T CD4 naïve apresentava maior frequência de complicações não infeciosas do que os outros grupos, especialmente em relação à proliferação linfoide, citopenias autoimunes e GLILD, havendo também uma tendência para maior prevalência de hiperplasia nodular regenerativa. Quanto ao agrupamento por heat map, 2 grupos destacaram-se pela maior frequência de complicações, em provável relação com a perda de células T CD4 naive, nestes grupos.
Conclusão: Com este trabalho observámos algumas manifestações clínicas em associação com fenótipos imunológicos já descritos previamente. Revelamos ainda uma prevalência significativamente superior de GLILD no grupo de doentes com redução do compartimento T CD4 naïve (≤10%). Um aumento significativo de hiperplasia nodular regenerativa também foi observado no grupo de doentes com expansão de células B CD21low. A nossa estratégia de agrupamento por heat map enfatizou o, provável papel central dos defeitos de células T em alguns doentes com IDCV e a necessidade de estabelecer critérios bem definidos para identificar estes doentes. O estudo genético futuro destes clusters poderá contribuir para compreender a heterogeneidade da IDCV e contribuir para ajustar protocolos usados no seguimento destes doentes.
Background: CVID is the most common symptomatic PID, being hypogammaglobulinemia the cornerstone of this diagnosis. CVID manifests through a large number of clinical manifestations, characterized by infectious and/or non-infectious complications. Most of these non-infectious complications concern autoimmunity, lymphoproliferation, granulomas and malignancy. Many B-cell and T-cell abnormalities have been described in CVID, although the great majority of the developed classifications focus on B-cell phenotype only. Therefore, more T-cell and B-cell based classifications are warranted in order to shed some light in this heterogenous disease. Objective: We hypothesized that clustering patients in regard to B and T cell phenotypes, simultaneously, could reveal some possible B and T cell phenotypic interactions. We did this mainly through, an unsupervised strategy, that was heat map clustering. We also clustered patients in regard to either B or T cell phenotype, analyzing both B and T cell phenotype and CVID related complications in each cluster. Materials and Methods: We included 74 patients from Centro de Imunodeficiências Primárias do CHULN/FMUL/IMM in this study and analyzed their immunological data and clinical data from follow-up immunological studies and clinical files, respectively. Results: In regard to our B-cell classification strategy we observed some previous described non-infectious complications, in particular B-cell phenotypes, such as lymphoproliferation and autoimmune cytopenia and nodular regenerative hyperplasia. Immunophenotypes of these clusters showed a significant decrease in the frequency of naïve CD4+ T cells in the cluster with expanded CD21low cells. Our T-cell classification strategy revealed, a higher prevalence of clinical complications, such as lymphoproliferation, autoimmune cytopenia, GLILD and probably nodular regenerative hyperplasia, in the cluster with major contraction of naïve CD4 T-cell compartment. In our heat map clustering classification strategy, we observed two clusters with significantly higher prevalence of clinical complications and concomitant naïve CD4 T cell loss. Conclusion: We observed, some clinical and immunophenotypic associations, previously reported. A significant higher prevalence of GLILD was seen in patients with reduced naïve CD4+ T cells (≤10% of T CD4 cells) and, probably, higher nodular regenerative hyperplasia, being the latter also significantly increased in patients with expanded CD21low B-cells. Our unsupervised clustering strategy underlined the probable central role of T-cell defects, in some CVID patients and the need for further research regarding this aspect and the importance of more robust B and T-cell classifications. Future genetic studies based on B and T-cell phenotypes may contribute to the understanding of the heterogeneous pathogenesis of CVID and to better adjust clinical protocols during follow-up of these patients.
Background: CVID is the most common symptomatic PID, being hypogammaglobulinemia the cornerstone of this diagnosis. CVID manifests through a large number of clinical manifestations, characterized by infectious and/or non-infectious complications. Most of these non-infectious complications concern autoimmunity, lymphoproliferation, granulomas and malignancy. Many B-cell and T-cell abnormalities have been described in CVID, although the great majority of the developed classifications focus on B-cell phenotype only. Therefore, more T-cell and B-cell based classifications are warranted in order to shed some light in this heterogenous disease. Objective: We hypothesized that clustering patients in regard to B and T cell phenotypes, simultaneously, could reveal some possible B and T cell phenotypic interactions. We did this mainly through, an unsupervised strategy, that was heat map clustering. We also clustered patients in regard to either B or T cell phenotype, analyzing both B and T cell phenotype and CVID related complications in each cluster. Materials and Methods: We included 74 patients from Centro de Imunodeficiências Primárias do CHULN/FMUL/IMM in this study and analyzed their immunological data and clinical data from follow-up immunological studies and clinical files, respectively. Results: In regard to our B-cell classification strategy we observed some previous described non-infectious complications, in particular B-cell phenotypes, such as lymphoproliferation and autoimmune cytopenia and nodular regenerative hyperplasia. Immunophenotypes of these clusters showed a significant decrease in the frequency of naïve CD4+ T cells in the cluster with expanded CD21low cells. Our T-cell classification strategy revealed, a higher prevalence of clinical complications, such as lymphoproliferation, autoimmune cytopenia, GLILD and probably nodular regenerative hyperplasia, in the cluster with major contraction of naïve CD4 T-cell compartment. In our heat map clustering classification strategy, we observed two clusters with significantly higher prevalence of clinical complications and concomitant naïve CD4 T cell loss. Conclusion: We observed, some clinical and immunophenotypic associations, previously reported. A significant higher prevalence of GLILD was seen in patients with reduced naïve CD4+ T cells (≤10% of T CD4 cells) and, probably, higher nodular regenerative hyperplasia, being the latter also significantly increased in patients with expanded CD21low B-cells. Our unsupervised clustering strategy underlined the probable central role of T-cell defects, in some CVID patients and the need for further research regarding this aspect and the importance of more robust B and T-cell classifications. Future genetic studies based on B and T-cell phenotypes may contribute to the understanding of the heterogeneous pathogenesis of CVID and to better adjust clinical protocols during follow-up of these patients.
Description
Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2020
Keywords
Imunodeficiência comum variável (IDCV) Defeitos de células B Defeitos de células T Complicações relacionadas com IDCV Fenótipo imunológico Classificação Agrupamento Imuno-alergologia