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Abstract(s)
Introduction: The human brain has multiple cortical structures connected by white matter pathways. Different methods have been attempted to study these connections in order to better understand the function of the brain and its pathology. One recent described method is the cortico-cortical evoked potentials (CCEPs). Patients with refractory focal epilepsy may undergo evaluation with intracranial electrodes targeting suspected epileptogenic regions to better define the actual epileptogenic zone. CCEPs can be studied in these patients. CCEP mapping consists in applying a current between a pair of electrodes while collecting electroencephalography data. The stimulation triggers a local electrical response at the stimulation area and may evoke a cortical potential at other locations if there is an electrophysiological, effective connection between the two regions. The procedure is repeated several times and the output responses averaged to obtain a response profile for a given stimulus and regions.
Lüders and colleagues (2004, 2006) introduced the CCEP terminology, being one of the first groups to use CCEP to investigate connectivity within functional circuits, including motor/language systems. Since then, different and variable types of methodologies have been applied. One factor not usually analyzed in previous works is the volume conduction effect, causing an electrical field in the surrounding tissue, decreasing with the inverse square of the distance, shown by Shimada and colleagues (2017). This effect occurs in the majority responses near the stimulation site, emphasizing the impact of volume-conducted potential in CCEPs interpretation.
The amygdala has been implicated in a wide array of behaviors, being important for emotional processing. In humans, the earliest electrical stimulation studies were conducted by Penfield and colleagues (1954, 1958) in patients with temporal lobe epilepsy and sought to understand amygdala role. However, few electrophysiological works studied the amygdala connectivity.
Brazier (1964), Buser and Bancaud (1983), Wilson (1990) performed temporal lobe stimulation, and showed amygdala connectivity with ipsilateral hippocampus, other limbic structures, and the temporal pole. Recently, Enatsu and colleagues (2015) studied the limbic network connection. Two patients had amygdala-implanted electrodes stimulation and showed CCEP responses in ipsilateral hippocampus, orbitofrontal cortex (OF), temporal pole (TP), lateral temporal (LT), insula, cingulate gyrus, pre-supplementary motor area (preSMA), premotor (preM), and inferior parietal lobule (IP).
Few studies focus on the amygdala connectivity in the human brain. Furthermore, CCEP methodology and analysis is variable between different works, which lack an evaluation or rarely consider certain factors that could influence the responses. With this work, we propose to expand the knowledge regarding amygdala. Additionally, we intend to emphasize some features that can influence CCEP morphology, in order to systematically be considered when interpreting CCEP responses in future studies.
These types of studies can help understand the mechanisms of the amygdala and seizure propagation pathways in patients with epilepsy.
Objectives: The aim of this project is to identify the electrophysiological connectivity of the amygdala with different cortical areas in patients with epilepsy, implanted with stereotactic electroencephalography (SSEG) electrodes using CCEPs. Our primary outcome was: Presence of CCEP responses and topography. Secondary outcomes: Influence of stimulus intensity in CCEP features and exploration of other characteristics that can influence CCEP morphology.
Materials and methods: This is a prospective observational study. Inclusion criteria: Patients admitted in the Adult Epilepsy Monitoring Unit, Epilepsy Center, University Hospitals, Cleveland Medical Center, USA, between December/2016 and August/2017; diagnosis of medically intractable focal epilepsy; underwent SEEG/functional brain mapping; had amygadala-implanted electrodes. Exclusion criteria: Technical problems that unable CCEP evaluation; absence of informed consent. This study was submitted and approved by the Institutional Review Board Committee at the same institution, and informed consent was obtained from all participating patients. The implantation targets followed the usual clinical practice. The CCEP recording started 24-48 hours after SEEG implantation. During the procedure the patient was in a resting state. Two adjacent contacts placed in the amygdala were stimulated in a bipolar manner. The stimulation parameters applied were: constant current with a square wave output, pulse width of 0.3ms, pulse frequency of 1Hz, alternating polarity. The current intensity started at 0.5mA, increasing stepwise to 15mA maximum, or less if after-discharges or seizures were seen. Sixteen to 30 stimuli were applied. CCEP responses were identified visually. For each region it was analyzed:
i) The presence/absence of CCEP responses per brain region;
ii) The minimal threshold of the current intensity applied to trigger a response;
iii) CCEP features: Latency, 1st peak amplitude, maximum peak-to-peak amplitude, duration of CCEP responses.
Regarding the primary outcome, a descriptive statistical analysis of CCEP responses and their features was performed. It was further analyzed whether each CCEP feature (latency, 1st peak amplitude, maximum peak-to-peak amplitude, duration) differed between regions (mesial temporal, non-mesial temporal, and frontal lobes). Concerning the secondary outcomes: The influence of stimulus intensity in CCEP features was analyzed through the evaluation of each CCEP feature for 2 different stimuli intensities, when a maximum stimulus intensity was at least the double of the minimum stimulus intensity applied. After, the averages of the ratio for each CCEP features between the maximum stimulus intensity and the minimum stimulus intensity were calculated.
Descriptive statistical analysis was performed for this ratio. Regarding the other secondary outcome: The exploration of other characteristics that could influence CCEP morphology, were visually analyzed. One of these characteristics was further analyzed with a linear regression modeling function for regression analysis of amplitude decay with the inverse square of the distance relative to the stimulation site/CCEP response contacts to show volume-conducted potential.
Results: Seven patients underwent SEEG. Two patients were excluded. All 5 patients had unilateral hemispheric SEEG electrodes implantation, except one patient (bihemispheric implantation). Different brain regions revealed ipsilateral CCEP responses when the amygdala was stimulated, including hippocampus head (HH), body (HB), and tail (HT), parahippocampal gyrus (PHG), TP, LT, OF, subcallosal area (SC), prefrontal mesial cortex (preFM), prefrontal lateral cortex (preFL), preM, preSMA, supplementary motor area (SMA), and anterior insula (AI). No responses were identified in ipsilateral anterior (AC) and posterior cingulate (PC) cortices, superior parietal lobule (SP) and IP. No contralateral responses were seen in the patient with bihemispheric SEEG implantation.
The minimal threshold of the current intensity necessary to apply to trigger a CCEP response varied mildly across regions (1-4mA). The lower latencies were seen in temporal lobe (mesial and non-mesial) and higher latencies were seen in the frontal lobe (p-value<0.01). No statistically significant differences were seen regarding the response amplitudes and duration between the different regions (p-value>0.01).
Other explored characteristics seem to influence CCEP features. When at least the double of the current intensity was applied during amygdala stimulation, it was possible to see small changes or no significant changes in latency. By contrast, the response amplitudes showed an increase between 2- to 9-fold with the maximum stimulus intensity, particularly noticeable for temporal lobe, OF, SC. An increase was also seen regarding the duration of responses.
We also demonstrated that the stimulation site response and other CCEP responses can have an amplitude decay with the inverse of the square of the distance, in accordance with a volume conduction effect. In addition, we showed examples of different types of CCEP responses within the same region. Furthermore, we demonstrated that CCEP waveforms obtained can have different superimposed components, representing the sum of different underlying components.
Discussion: By using CCEPs analysis, we investigated the electrophysiological connectivity of the amygdala with other brain regions in patients with medically intractable focal epilepsy and stereotactically-implanted electrodes. Our study enabled to provide evidence regarding the amygdala connectivity. The amygdala stimulation induced CCEPs in different regions, revealing connectivity with ipsilateral temporal (mesial/non-mesial), frontal lobe structures, and anterior insula. These connections are consistent with previous stimulation studies and provide supporting evidence for interactive circuits between emotion and other aspects of cognition, suggested from animal and human studies.
Additionally, we sought to explore factors that could influence CCEP features. We demonstrated that with an increase in the stimulation intensity, there is also an increment in the amplitude and duration of some responses. Moreover, other factors influence the morphology of the CCEP responses. We showed examples of the volume-conducted potential affecting both the stimulation site and CCEP response in a remote site. Interestingly, two other factors contributed to the waveforms generated: we found different CCEP responses morphologies within the same region and showed that different superimposed components contribute to the waveform generated, which represents the sum of the different underlying components.
Conclusions: Our work demonstrates in vivo human functional and electrophysiological connectivity between amygdala and other brain structures in patients with epilepsy using CCEPs. We found evidence of amygdala connectivity to temporal, frontal lobes, and anterior insula, which can provide us with better understanding of the human brain function and seizure propagation pathways in patients with epilepsy.
Additionally, this work allows to emphasize the importance of considering volume conduction effect, different neural generator locations and orientations, differences in the brain tissue conductivity, and the possible presence of epileptic circuits when analyzing CCEP responses. As a consequence, it would be important to integrate these elements in the future studies which might unveil new information on the brain connectivity.
Introdução: O cérebro humano apresenta múltiplas estruturas corticais conectadas por substância branca. Diferentes métodos têm procurado estudar estas conexões para compreender a função cerebral e as suas patologias. Potenciais evocados corticocorticais (CCEP) é um método recentemente descrito, que poder ser estudado em doentes com epilepsia focal refratária submetidos a avaliação por elétrodos intracranianos de forma a definir a zona epileptogénica. O mapeamento por CCEPs consiste na aplicação de corrente entre um par de elétrodos durante a realização de electroencefalograma (EEG). A estimulação desencadeia uma resposta elétrica local na região de estimulação. Pode também evocar um potencial cortical em outras localizações, caso exista uma conectividade efetiva electrofisiológica entre as duas regiões. O procedimento é repetido várias vezes, sendo feita uma média das respostas para obter o perfil das respostas nas diferentes regiões. Lüders e colegas (2004, 2006) introduziram a terminologia CCEP, sendo um dos primeiros grupos a usar este método para investigar conectividade de circuitos funcionais como sistemas motor e de linguagem. Desde então, diferentes metodologias têm sido aplicadas. Um fator raramente avaliado é o efeito de condução em volume, gerando um campo elétrico no tecido envolvente que diminui de acordo com o inverso do quadrado da distância, como demonstrado por Shimada e colegas (2017). Este efeito ocorre na maioria das respostas que se encontram próximo da região de estimulação, demonstrando o impacto da condução em volume na interpretação dos CCEPs. A amígdala tem sido implicada em diversos comportamentos, sendo importante no processamento emocional. Em humanos, os primeiros estudos de estimulação elétrica foram realizados por Penfield e colegas (1954,1958) em doentes com epilepsia do lobo temporal, tendo procurado compreender as funções da amígdala. No entanto, poucos estudos eletrofisiológicos têm estudado a sua conectividade. Brazier (1964), Buser e Bancaud (1983) e Wilson (1990) realizaram estimulações no lobo temporal, mostrando conectividade da amígdala com diferentes estruturas límbicas e pólo temporal ipsilaterais. Recentemente, Enatsu e colegas (2015) estudaram as conexões do sistema límbico. Dois doentes com estimulação da amígdala apresentaram CCEPs no hipocampo, córtex orbitofrontal (OF), polo temporal (TP), região lateral temporal (LT), insula, gírus do cíngulo, área motora pré-suplementar (preSMA), área pré-motora (preM) e o lóbulo parietal inferior (IP). Poucos estudos têm avaliado a conectividade da amígdala no cérebro humano. Além disso, a metodologia e análise dos CCEPs varia entre os diferentes estudos, carecendo da avaliação de certos fatores que podem influenciar os CCEPs. Com este trabalho, propomos expandir o conhecimento em relação à amígdala. Adicionalmente, pretendemos destacar algumas características que podem influenciar a morfologia dos CCEPs, para que estas sejam avaliadas de forma sistemática na interpretação dos CCEPs. Estes estudos podem contribuir para compreender os mecanismos da amígdala e vias de propagação de crises epiléticas em doentes com epilepsia. Objetivos: O objetivo deste projeto é identificar a conectividade eletrofisiológica da amígdala com diferentes áreas corticais através de CCEPs em doentes com epilepsia implantados com elétrodos estereotáticos de EEG (SEEG). Outcome primário: presença e topografia das respostas CCEPs. Outcomes secundários: influência da intensidade de estímulo e exploração de fatores que podem influenciar a morfologia das respostas CCEPs. Materiais e métodos: Este é um estudo observacional prospetivo. Critérios de inclusão: doentes admitidos na Unidade de Monitorização de Epilepsia de Adultos, Epilepsy Center, University Hospitals, Cleveland Medical Center, EUA, entre Dezembro/2016 e Agosto/2017; diagnóstico de epilepsia focal refratária; submetidos a SEEG/mapeamento funcional cerebral; com elétrodos implantados na amígdala. Critérios de exclusão: problemas técnicos que impedissem avaliação dos CCEPs; ausência de consentimento informado. Este estudo foi submetido e aprovado pelo Comité Institutional Review Board da mesma instituição e pela Comissão de Ética do Centro Hospitalar de Lisboa Norte e Centro Académico de Medicina de Lisboa, tendo o consentimento informado de todos os doentes participantes. Os alvos de implantação foram obtidos através da prática clínica habitual. O registo de CCEPs iniciou-se entre 24-48h após implantação do SEEG. Durante o procedimento, o doente encontrava-se em repouso. Foram estimulados dois contactos adjacentes implantados na amígdala. Os parâmetros de estimulação aplicados foram: corrente de onda quadrada, largura de pulso 0,3ms, frequência de pulso 1Hz, com polaridade alterna. A intensidade de corrente aplicada inicialmente foi de 0,5mA, aumentando progressivamente até 15mA ou menos se ocorressem pós-descargas ou crises. Foram aplicados 16-30 estímulos. As respostas CCEPs foram identificadas visualmente. Para cada região foi analisado: i) A presença/ausência de respostas CCEPs em cada região cerebral; ii) O limite mínimo da intensidade de corrente aplicada capaz de desencadear uma resposta CCEP; iii) Características dos CCEPs: latência, amplitude do 1º pico, amplitude máxima pico-a-pico, duração da resposta. Em relação ao outcome primário, realizou-se uma análise estatística descritiva das respostas CCEPs e suas características. Analisou-se se cada característica dos CCEPs variava entre diferentes regiões (temporal mesial, temporal não-mesial, frontal). Relativamente aos outcomes secundários: analisou-se a influência da intensidade de estímulo nas características dos CCEPs através da avaliação de cada característica após 2 intensidades de estímulos diferentes, sendo a intensidade de estímulo máxima pelo menos o dobro da intensidade de estímulo mínima. Posteriormente, calculou-se a média da razão de cada característica dos CCEPs obtidos para as intensidades de estímulo máxima e mínima. Efetuou-se a análise estatística descritiva desta razão. Relativamente ao segundo ouctome secundário: analisaram-se visualmente outras características que pudessem influenciar a morfologia dos CCEPs. Para demonstrar condução em volume, aplicou-se uma análise de regressão linear simples avaliando a diminuição da amplitude com o inverso do quadrado da distância relativamente aos contactos dos elétrodos no local de estimulação/respostas CCEPs. Resultados: Sete doentes foram submetidos a SSEG. Excluíram-se dois doentes. Os restantes cinco doentes tinham implantação de elétrodos SEEG num hemisfério, excepto um (implantação bi-hemisférica). Diferentes regiões cerebrais revelaram respostas CCEP ipsilaterais quando a amígdala foi estimulada, incluindo cabeça (HH), corpo (HB) e cauda do hipocampo (HT), gírus parahipocampal (PHG), TP, LT, OF, área subcalosa (SC), córtex prefrontal mesial (preFM), córtex prefrontal lateral (preFL), preM, preSMA, área motora suplementar (SMA) e ínsula anterior (AI). Nenhuma resposta foi observada nos córtices do cíngulo anterior (AC) e posterior (PC), lóbulo parietal superior (SP) e IP. O doente com implantação bi-hemisférica não apresentou respostas CCEPs contralaterais. O limite mínimo de intensidade necessária aplicar na amígdala para desencadear uma resposta CEEP variou ligeiramente entre as diferentes regiões (1-4mA). O lobo temporal apresentou as menores latências, enquanto o lobo frontal apresentou latências mais elevadas (p-value<0.01). Relativamente às amplitudes e duração das respostas CCEP, não existiram diferenças estatisticamente significativas entre as diferentes regiões (p-value>0.01). Outros fatores parecem influenciar as características dos CCEPs. Quando pelo menos o dobro da intensidade de corrente foi aplicado na estimulação da amígdala, a latência apresentou uma pequena variação ou nenhuma variação. Pelo contrário, as amplitudes das respostas CCEPs aumentaram entre 2-9 vezes quando aplicada a intensidade de estímulo máximo, particularmente no lobo temporal, OF e SC. O mesmo aconteceu para a duração das respostas. Demonstramos também que a resposta local na região de estimulação e outras respostas CCEP em regiões distantes apresentam um decaimento da amplitude de acordo com o inverso do quadrado da distância, característico do efeito de condução em volume. Adicionalmente, apresentamos exemplos da presença de diferentes tipos de respostas CCEPs dentro de uma mesma região cerebral. Além disso, mostramos que cada resposta CCEP pode apresentar várias componentes sobrepostas, sendo a curva da resposta um somatório dessas componentes. Discussão: Através da análise de CCEPs, investigámos a conectividade eletrofisiológica da amígdala com outras regiões cerebrais em doentes com epilepsia focal refratária e eléctrodos implantados por SEEG. Este estudo permitiu mostrar evidência relativamente à conectividade da amígdala. A estimulação da amígdala desencadeou respostas CCEPs em diferentes regiões, revelando conectividade com estruturas temporais, frontais e insula anterior. Estas conexões são consistentes com estudos de estimulação prévios e suportam a evidência de circuitos interativos entre a emoção e outros aspectos cognitivos, já sugeridos em estudos em animais e humanos. Adicionalmente, explorámos fatores que influenciam as características das respostas CCEPs. Demonstrámos que o aumento da intensidade de estímulo, está associado ao aumento da amplitude e duração das respostas. Para além disso, outros fatores parecem influenciar a morfologia das respostas CCEPs. Mostrámos exemplos do efeito de condução em volume no local de estimulação e em respostas CCEPs em regiões mais afastadas. É interessante observar que dois outros fatores contribuem para a geração das respostas CCEPs: diferentes morfologias de respostas numa mesma região e contribuição de diferentes componentes para a curva da resposta desencadeada. Conclusões: Este trabalho demonstrou conectividade funcional e eletrofisiológica in vivo no humano entre a amígdala e outras regiões cerebrais em doentes com epilepsia usando o método CCEPs. Encontrámos evidência de conectividade da amígdala com os lobos temporal e frontal e a ínsula anterior, o que nos poderá permitir uma melhor compreensão da função cerebral no humano e das vias de propagação em doentes com epilepsia. Adicionalmente, este estudo permite destacar a importância de considerar vários fatores quando analisamos respostas CCEPs: o efeito de condução em volume, diversas localizações e orientações de geradores neuronais, diferenças de condutividade no tecido cerebral e a possível presença de um ou mais circuitos epiléticos. Consequentemente, será importante integrar todos estes elementos em futuros estudos o que poderá revelar novas informações acerca da conectividade cerebral.
Introdução: O cérebro humano apresenta múltiplas estruturas corticais conectadas por substância branca. Diferentes métodos têm procurado estudar estas conexões para compreender a função cerebral e as suas patologias. Potenciais evocados corticocorticais (CCEP) é um método recentemente descrito, que poder ser estudado em doentes com epilepsia focal refratária submetidos a avaliação por elétrodos intracranianos de forma a definir a zona epileptogénica. O mapeamento por CCEPs consiste na aplicação de corrente entre um par de elétrodos durante a realização de electroencefalograma (EEG). A estimulação desencadeia uma resposta elétrica local na região de estimulação. Pode também evocar um potencial cortical em outras localizações, caso exista uma conectividade efetiva electrofisiológica entre as duas regiões. O procedimento é repetido várias vezes, sendo feita uma média das respostas para obter o perfil das respostas nas diferentes regiões. Lüders e colegas (2004, 2006) introduziram a terminologia CCEP, sendo um dos primeiros grupos a usar este método para investigar conectividade de circuitos funcionais como sistemas motor e de linguagem. Desde então, diferentes metodologias têm sido aplicadas. Um fator raramente avaliado é o efeito de condução em volume, gerando um campo elétrico no tecido envolvente que diminui de acordo com o inverso do quadrado da distância, como demonstrado por Shimada e colegas (2017). Este efeito ocorre na maioria das respostas que se encontram próximo da região de estimulação, demonstrando o impacto da condução em volume na interpretação dos CCEPs. A amígdala tem sido implicada em diversos comportamentos, sendo importante no processamento emocional. Em humanos, os primeiros estudos de estimulação elétrica foram realizados por Penfield e colegas (1954,1958) em doentes com epilepsia do lobo temporal, tendo procurado compreender as funções da amígdala. No entanto, poucos estudos eletrofisiológicos têm estudado a sua conectividade. Brazier (1964), Buser e Bancaud (1983) e Wilson (1990) realizaram estimulações no lobo temporal, mostrando conectividade da amígdala com diferentes estruturas límbicas e pólo temporal ipsilaterais. Recentemente, Enatsu e colegas (2015) estudaram as conexões do sistema límbico. Dois doentes com estimulação da amígdala apresentaram CCEPs no hipocampo, córtex orbitofrontal (OF), polo temporal (TP), região lateral temporal (LT), insula, gírus do cíngulo, área motora pré-suplementar (preSMA), área pré-motora (preM) e o lóbulo parietal inferior (IP). Poucos estudos têm avaliado a conectividade da amígdala no cérebro humano. Além disso, a metodologia e análise dos CCEPs varia entre os diferentes estudos, carecendo da avaliação de certos fatores que podem influenciar os CCEPs. Com este trabalho, propomos expandir o conhecimento em relação à amígdala. Adicionalmente, pretendemos destacar algumas características que podem influenciar a morfologia dos CCEPs, para que estas sejam avaliadas de forma sistemática na interpretação dos CCEPs. Estes estudos podem contribuir para compreender os mecanismos da amígdala e vias de propagação de crises epiléticas em doentes com epilepsia. Objetivos: O objetivo deste projeto é identificar a conectividade eletrofisiológica da amígdala com diferentes áreas corticais através de CCEPs em doentes com epilepsia implantados com elétrodos estereotáticos de EEG (SEEG). Outcome primário: presença e topografia das respostas CCEPs. Outcomes secundários: influência da intensidade de estímulo e exploração de fatores que podem influenciar a morfologia das respostas CCEPs. Materiais e métodos: Este é um estudo observacional prospetivo. Critérios de inclusão: doentes admitidos na Unidade de Monitorização de Epilepsia de Adultos, Epilepsy Center, University Hospitals, Cleveland Medical Center, EUA, entre Dezembro/2016 e Agosto/2017; diagnóstico de epilepsia focal refratária; submetidos a SEEG/mapeamento funcional cerebral; com elétrodos implantados na amígdala. Critérios de exclusão: problemas técnicos que impedissem avaliação dos CCEPs; ausência de consentimento informado. Este estudo foi submetido e aprovado pelo Comité Institutional Review Board da mesma instituição e pela Comissão de Ética do Centro Hospitalar de Lisboa Norte e Centro Académico de Medicina de Lisboa, tendo o consentimento informado de todos os doentes participantes. Os alvos de implantação foram obtidos através da prática clínica habitual. O registo de CCEPs iniciou-se entre 24-48h após implantação do SEEG. Durante o procedimento, o doente encontrava-se em repouso. Foram estimulados dois contactos adjacentes implantados na amígdala. Os parâmetros de estimulação aplicados foram: corrente de onda quadrada, largura de pulso 0,3ms, frequência de pulso 1Hz, com polaridade alterna. A intensidade de corrente aplicada inicialmente foi de 0,5mA, aumentando progressivamente até 15mA ou menos se ocorressem pós-descargas ou crises. Foram aplicados 16-30 estímulos. As respostas CCEPs foram identificadas visualmente. Para cada região foi analisado: i) A presença/ausência de respostas CCEPs em cada região cerebral; ii) O limite mínimo da intensidade de corrente aplicada capaz de desencadear uma resposta CCEP; iii) Características dos CCEPs: latência, amplitude do 1º pico, amplitude máxima pico-a-pico, duração da resposta. Em relação ao outcome primário, realizou-se uma análise estatística descritiva das respostas CCEPs e suas características. Analisou-se se cada característica dos CCEPs variava entre diferentes regiões (temporal mesial, temporal não-mesial, frontal). Relativamente aos outcomes secundários: analisou-se a influência da intensidade de estímulo nas características dos CCEPs através da avaliação de cada característica após 2 intensidades de estímulos diferentes, sendo a intensidade de estímulo máxima pelo menos o dobro da intensidade de estímulo mínima. Posteriormente, calculou-se a média da razão de cada característica dos CCEPs obtidos para as intensidades de estímulo máxima e mínima. Efetuou-se a análise estatística descritiva desta razão. Relativamente ao segundo ouctome secundário: analisaram-se visualmente outras características que pudessem influenciar a morfologia dos CCEPs. Para demonstrar condução em volume, aplicou-se uma análise de regressão linear simples avaliando a diminuição da amplitude com o inverso do quadrado da distância relativamente aos contactos dos elétrodos no local de estimulação/respostas CCEPs. Resultados: Sete doentes foram submetidos a SSEG. Excluíram-se dois doentes. Os restantes cinco doentes tinham implantação de elétrodos SEEG num hemisfério, excepto um (implantação bi-hemisférica). Diferentes regiões cerebrais revelaram respostas CCEP ipsilaterais quando a amígdala foi estimulada, incluindo cabeça (HH), corpo (HB) e cauda do hipocampo (HT), gírus parahipocampal (PHG), TP, LT, OF, área subcalosa (SC), córtex prefrontal mesial (preFM), córtex prefrontal lateral (preFL), preM, preSMA, área motora suplementar (SMA) e ínsula anterior (AI). Nenhuma resposta foi observada nos córtices do cíngulo anterior (AC) e posterior (PC), lóbulo parietal superior (SP) e IP. O doente com implantação bi-hemisférica não apresentou respostas CCEPs contralaterais. O limite mínimo de intensidade necessária aplicar na amígdala para desencadear uma resposta CEEP variou ligeiramente entre as diferentes regiões (1-4mA). O lobo temporal apresentou as menores latências, enquanto o lobo frontal apresentou latências mais elevadas (p-value<0.01). Relativamente às amplitudes e duração das respostas CCEP, não existiram diferenças estatisticamente significativas entre as diferentes regiões (p-value>0.01). Outros fatores parecem influenciar as características dos CCEPs. Quando pelo menos o dobro da intensidade de corrente foi aplicado na estimulação da amígdala, a latência apresentou uma pequena variação ou nenhuma variação. Pelo contrário, as amplitudes das respostas CCEPs aumentaram entre 2-9 vezes quando aplicada a intensidade de estímulo máximo, particularmente no lobo temporal, OF e SC. O mesmo aconteceu para a duração das respostas. Demonstramos também que a resposta local na região de estimulação e outras respostas CCEP em regiões distantes apresentam um decaimento da amplitude de acordo com o inverso do quadrado da distância, característico do efeito de condução em volume. Adicionalmente, apresentamos exemplos da presença de diferentes tipos de respostas CCEPs dentro de uma mesma região cerebral. Além disso, mostramos que cada resposta CCEP pode apresentar várias componentes sobrepostas, sendo a curva da resposta um somatório dessas componentes. Discussão: Através da análise de CCEPs, investigámos a conectividade eletrofisiológica da amígdala com outras regiões cerebrais em doentes com epilepsia focal refratária e eléctrodos implantados por SEEG. Este estudo permitiu mostrar evidência relativamente à conectividade da amígdala. A estimulação da amígdala desencadeou respostas CCEPs em diferentes regiões, revelando conectividade com estruturas temporais, frontais e insula anterior. Estas conexões são consistentes com estudos de estimulação prévios e suportam a evidência de circuitos interativos entre a emoção e outros aspectos cognitivos, já sugeridos em estudos em animais e humanos. Adicionalmente, explorámos fatores que influenciam as características das respostas CCEPs. Demonstrámos que o aumento da intensidade de estímulo, está associado ao aumento da amplitude e duração das respostas. Para além disso, outros fatores parecem influenciar a morfologia das respostas CCEPs. Mostrámos exemplos do efeito de condução em volume no local de estimulação e em respostas CCEPs em regiões mais afastadas. É interessante observar que dois outros fatores contribuem para a geração das respostas CCEPs: diferentes morfologias de respostas numa mesma região e contribuição de diferentes componentes para a curva da resposta desencadeada. Conclusões: Este trabalho demonstrou conectividade funcional e eletrofisiológica in vivo no humano entre a amígdala e outras regiões cerebrais em doentes com epilepsia usando o método CCEPs. Encontrámos evidência de conectividade da amígdala com os lobos temporal e frontal e a ínsula anterior, o que nos poderá permitir uma melhor compreensão da função cerebral no humano e das vias de propagação em doentes com epilepsia. Adicionalmente, este estudo permite destacar a importância de considerar vários fatores quando analisamos respostas CCEPs: o efeito de condução em volume, diversas localizações e orientações de geradores neuronais, diferenças de condutividade no tecido cerebral e a possível presença de um ou mais circuitos epiléticos. Consequentemente, será importante integrar todos estes elementos em futuros estudos o que poderá revelar novas informações acerca da conectividade cerebral.
Description
Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2019
Keywords
Cortico-cortical evoked potentials Brain mapping Amygdala Connectivity Epilepsy Teses de mestrado - 2019