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Dynamics of laminin niches during muscle development and disease
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Abstract(s)
The development of skeletal and cardiac muscles are complex processes which start early in embryogenesis. Skeletal muscle cells of the trunk, limbs and tongue arise from the somite-derived dermomyotome. The myotome, the first differentiated skeletal muscle, is formed when the dermomyotome precursors enter the myogenic program and delaminate from the dermomyotome. Following stages of skeletal muscle development are marked by the formation of the embryonic and fetal myofibers. Cardiac muscle development starts when the cardiogenic progenitors in the splanchnic mesoderm are brought to the midline to form the heart tube. The heart tube then undergoes several developmentally regulated rearrangements, originating the four cardiac chambers and a myocardium capable of pumping the blood. The main goal of this thesis was the characterization of laminin niches during muscle development. In chapter 2 and 3, we addressed the dynamics of laminin synthesis and assembly during skeletal muscle development. Our results reveal a complex assembly dynamics, which generate specific microenvironments during different phases of muscle development. We then focused our analysis on the role of laminin niches during the onset of the Merosin deficient congenital muscular dystrophy type 1A (MDC1A) in the dyW mouse model, and demonstrated that absence of laminin 211 in the myofiber basement membrane leads to impaired fetal muscle growth. In Chapter 4 we show the progress in the development of different techniques to unveil the mechanism by which laminin 211 signals during skeletal muscle development. In Chapter 5, we characterized the dynamics of laminin assembly during cardiac development and found that different phases of cardiac development are marked by specific laminin niches. Together, the results presented in this thesis provide a detailed framework on laminin matrices during muscle development. This thesis also unveils an important role of laminin 211 during the fetal development of skeletal muscles.
O desenvolvimento dos músculos esquelético e cardíaco inicia-se cedo durante o desenvolvimento embrionário. Os músculos esqueléticos do tronco têm origem no dermamiótomo que contém os progenitores musculares. O miótomo forma-se quando os progenitores entram no programa miogénico e delaminam do dermomiótomo. As fases seguintes da miogénese são marcadas pela formação das miofibras embrionárias e fetais. O desenvolvimento do músculo cardíaco inicia-se quando os progenitores cardíacos na mesoderme esplancnica são levados para a linha mediana do embrião para formar o tubo cardíaco. Este tubo sofre depois vários rearranjos que permitem desenvolver um coração com quatro câmaras cardíacas. O principal objectivo desta tese foi caracterizar os nichos de laminina ao longo do desenvolvimento do músculo esquelético e cardíaco. Nos Capítulos 2 e 3, estudámos a dinâmica da síntese e montagem das matrizes de laminina durante o desenvolvimento do músculo esquelético. Os resultados obtidos revelam a existência de microambientes de laminina específicos ao longo do desenvolvimento do músculo. Os nossos resultados demonstram ainda que a matriz de laminina 211 tem um papel no despoletar da Distrofia muscular congénita merosina negativa (MDC1A) no modelo dyW de ratinho, uma vez que a ausência desta laminina na membrana basal da miofibra resulta num défice de crescimento do músculo. No Capítulo 4 apresentamos o progresso no desenvolvimento de diferentes técnicas que permitam compreender o mecanismo de sinalização da laminina 211 durante o desenvolvimento do músculo esquelético. No Capítulo 5, caracterizámos as dinâmicas de montagem de matrizes de laminina ao longo do desenvolvimento do músculo cardíaco, e descobrimos que diferentes fases do seu desenvolvimento são marcadas por nichos de laminina específicos. Em suma, os resultados apresentados nesta tese fornecem uma visão detalhada das matrizes de laminina ao longo do desenvolvimento do músculo esquelético e cardíaco e evidenciam o papel da laminina 211 no desenvolvimento fetal dos músculos esqueléticos.
O desenvolvimento dos músculos esquelético e cardíaco inicia-se cedo durante o desenvolvimento embrionário. Os músculos esqueléticos do tronco têm origem no dermamiótomo que contém os progenitores musculares. O miótomo forma-se quando os progenitores entram no programa miogénico e delaminam do dermomiótomo. As fases seguintes da miogénese são marcadas pela formação das miofibras embrionárias e fetais. O desenvolvimento do músculo cardíaco inicia-se quando os progenitores cardíacos na mesoderme esplancnica são levados para a linha mediana do embrião para formar o tubo cardíaco. Este tubo sofre depois vários rearranjos que permitem desenvolver um coração com quatro câmaras cardíacas. O principal objectivo desta tese foi caracterizar os nichos de laminina ao longo do desenvolvimento do músculo esquelético e cardíaco. Nos Capítulos 2 e 3, estudámos a dinâmica da síntese e montagem das matrizes de laminina durante o desenvolvimento do músculo esquelético. Os resultados obtidos revelam a existência de microambientes de laminina específicos ao longo do desenvolvimento do músculo. Os nossos resultados demonstram ainda que a matriz de laminina 211 tem um papel no despoletar da Distrofia muscular congénita merosina negativa (MDC1A) no modelo dyW de ratinho, uma vez que a ausência desta laminina na membrana basal da miofibra resulta num défice de crescimento do músculo. No Capítulo 4 apresentamos o progresso no desenvolvimento de diferentes técnicas que permitam compreender o mecanismo de sinalização da laminina 211 durante o desenvolvimento do músculo esquelético. No Capítulo 5, caracterizámos as dinâmicas de montagem de matrizes de laminina ao longo do desenvolvimento do músculo cardíaco, e descobrimos que diferentes fases do seu desenvolvimento são marcadas por nichos de laminina específicos. Em suma, os resultados apresentados nesta tese fornecem uma visão detalhada das matrizes de laminina ao longo do desenvolvimento do músculo esquelético e cardíaco e evidenciam o papel da laminina 211 no desenvolvimento fetal dos músculos esqueléticos.
Description
Tese de doutoramento, Biologia (Biologia do Desenvolvimento), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2017
Keywords
Teses de doutoramento - 2017