Tumor immune evasion in brain metastases of breast cancer

Abstract

O cancro da mama é a doença maligna mais frequentemente diagnosticada em mulheres em todo o mundo, com o número de casos a aumentar anualmente. Este aumento é atribuído tanto aos avanços na deteção precoce como à crescente prevalência de fatores de risco na população. Os diversos subtipos de cancro da mama – positivo para o Recetor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER2+), positivo para o Recetor Hormonal (HR+) e cancro da mama triplo negativo - têm um impacto significativo no desfecho e prognóstico dos pacientes. Foram identificados biomarcadores prognósticos e preditivos para melhorar a compreensão dos resultados clínicos e fornecer informações acerca da resposta à terapêutica. O microambiente tumoral desempenha um papel crucial na progressão do cancro, com várias células imunológicas e mutações genéticas a contribuir para o desenvolvimento do cancro da mama. Dependendo do estadio e da classificação do tumor, as opções terapêuticas incluem cirurgia, quimioterapia, hormonoterapia e radioterapia. Os doentes com cancro da mama correm risco de metastização, sendo os locais mais comuns cérebro, gânglios linfáticos axilares, osso, pulmão e fígado. As metástases cerebrais ocorrem em 15-25% dos doentes, principalmente naqueles com os subtipos HER2+ e triplo negativo. Estas metástases estão associadas a um prognóstico desfavorável, sintomas neurológicos significativos e uma sobrevivência média de 2 a 25 meses. O desenvolvimento de metástases cerebrais é um processo complexo em que as células tumorais têm de romper a barreira hematoencefálica, formando a barreira hemato-tumoral, com apenas algumas células a conseguirem sobreviver no microambiente cerebral. As opções de tratamento para as metástases cerebrais dependem do número e localização das lesões, sendo estas limitadas devido à dificuldade de penetração de medicamentos através da barreira hematoencefálica. Os tratamentos disponíveis incluem cirurgia, radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia e imunoterapia. A imunoterapia está a ganhar reconhecimento e tem sido intensamente investigada pelo seu potencial uso, com base no estadio da doença. A investigação atual foca-se nos inibidores do checkpoint, que têm como alvo proteínas-chave no ciclo celular, anticorpos monoclonais que visam o recetor HER2 e na Terapia de Células T com Recetor de Antigénio Quimérico (CAR-T), que reengenharia as células T do paciente para aumentar a sua capacidade de reconhecer e destruir células cancerígenas. Os doentes com metástases cerebrais de cancro da mama têm sido amplamente excluídos de ensaios clínicos, o que resulta em barreiras significativas nos critérios de elegibilidade. Este trabalho tem como objetivo explorar as opções terapêuticas mais recentes e promissoras para estes doentes, na esperança de que esses tratamentos se tornem prática comum, melhorando, no mínimo, a qualidade de vida dos mesmos.

Breast cancer is the most frequently diagnosed malignancy in women worldwide, with cases rising annually. This increase is attributed to both advancements in early screening and the growing prevalence of risk factors in the population. The various subtypes of breast cancer— Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-positive (HER2+), Hormone Receptor-positive (HR+), and triple negative breast cancer (TNBC)—significantly impact patient outcomes and prognosis. Prognostic and predictive biomarkers have been identified to improve understanding of clinical outcomes and provide insights into therapy responses, respectively. The tumor microenvironment (TME) plays a crucial role in cancer progression, with various immune cells and genetic mutations contributing to breast cancer development. Depending on the tumor’s stage and classification, treatment options include surgery, chemotherapy, hormone therapy, and radiotherapy. Breast cancer patients are at risk for metastasis, with common sites including the brain, axillary lymph nodes, bone, lung, and liver. Brain metastases occur in 15-25% of patients, primarily in those with HER2+ and TNBC subtypes. These metastases are associated with poor prognosis, significant neurological symptoms, and a median survival of 2 to 25 months. The development of brain metastases is a complex process in which tumor cells must disrupt the blood-brain barrier (BBB), forming the blood-tumor barrier, with only a few cells able to survive in the brain's microenvironment. Treatment options for brain metastases are limited due to difficulties in drug penetration across the BBB and depend on the number and location of lesions. Available treatments include surgery, radiotherapy, chemotherapy, hormone therapy, and immunotherapy. Immunotherapy is gaining recognition and has been investigated intensively for its potential use based on disease status. Current research focuses on immune checkpoint inhibitors, which target key checkpoint proteins in the cell cycle, monoclonal antibodies that target the HER2 receptor and Chimeric Antigen T-Cell Therapy, which re-engineers the patient’s T cells to enhance their ability to recognize and destroy cancer cells. Patients with breast cancer brain metastasis have largely been excluded from clinical trials, leading to significant barriers in trial eligibility criteria. This study aims to explore the latest and most promising therapeutic options for these patients, with the hope that these treatments will become standard practice to improve, at the very least, their quality of life.