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Publicação
Design and synthesis of a novel pyrazolopyrimidine compound as a potential kinase inhibitor
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Orientador(es)
Resumo(s)
Cancer is a generic term for a group of diseases in which abnormal cells have a fast and uncontrolled growth and proliferation, invading neighbouring tissues and spreading to parts of the body different from where it started.
Cancer is placed second at the most important causes of death and morbidity in Europe and accounts for 1 in every 7 deaths worldwide, which is more than HIV, tuberculosis and malaria combined. Furthermore, the number of new cases worldwide is expected to rise by about 70% over the next 20 years due to the growth and aging of the population.
Nowadays, there are several options of treatment available for different types of cancer. However, current treatment modalities remain inadequate and in need of improvement regarding selectivity, potency and toxicity. For this reason, both academia and pharmaceutical industry have shown interest in deeply investigating carcinogenesis at a molecular level, improving existing drugs and discovering new compounds for cancer treatment.
Given the role of proteins kinases and phosphorylation processes in carcinogenesis by driving many of the hallmark phenotypes of cancer biology, kinases are privileged targets of new antineoplasic therapies and pharmacological tools have been developed to inhibit protein phosphorylation.
Recently, several kinase inhibitors have been studied and approved for the treatment of some types of cancer, such as Imatinib, Sorafenib, among others. Among kinases inhibitors, pyrazolopyrimidines-derived compounds have been investigated and are used as treatment for several diseases, acting like antineoplasic, antivirals, and tuberculostatic agents, among others. Different kinase inhibitors with pyrazolopyrimidines as central core structure were studied and produced.
The aim of this thesis was to synthesize a pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivative chemically designed as a hybrid of two previously synthesized compounds containing the mentioned central core structure and which had good and complementary results on the IC50 test against subfamilies of kinases, suggesting an improvement in selectivity and efficacy. One part of each of the previously studied molecules were synthesized separately and attached to each other through a Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction.
Cancro é um termo genérico que engloba um grupo de doenças nas quais células anormais crescem e proliferam rápida e descontroladamente, invadindo tecidos circundandes e outras partes do corpo distantes do local de origem. O cancro é a segunda causa de morte e morbilidade na Europa e é responsável por 1 em cada 7 mortes a nível mundial, representando mais do que HIV, tuberculose e malária no seu conjunto. Além disso, o número de novos casos, numa perspectiva mundial, é esperado que cresça em, aproximadamente, 70% nos próximos 20 anos, devido ao crescimento e envelhecimento da população. Actualmente, estão disponíveis várias opções de tratamento para diferentes tipos de cancro. No entanto, as modalidades actuais de tratamento permancem inadequadas e por melhorar, em relação à selectividade, potência e toxicidade. Por esta razão, a academia e a indústria farmacêutica têm demonstrado interesse em investigar a carcinogénese a um nível molecular, de forma a aperfeiçoar fármacos já existentes e a descobrir novos compostos para o tratamento do cancro. Considerando o papel das proteínas cinases e dos processos de fosforilação na carcinogénese, por conduzir muitos dos fenótipos característicos da biologia do cancro, as cinases representam um alvo priveligiado de novas terapias antineoplásicas e têm sido desenvolvidas ferramentais farmacológicas para inibir a fosforilação proteica. Recentemente, vários inibidores de cinases têm sido estudados e aprovados para o tratamento de alguns tipos de cancro, como por exemplo Imatinib, Sorafenib, entre outros. De entre os inibidores de cinases, os compostos derivados de pirazolo-pirimidinas têm sido investigados e são utilizados como tratamento para diversas doenças, actuando como antineoplásicos, antivirais e agentes tuberculoestáticos, entre outros. Foram estudados diferentes inibidores de cinases com o núcleo estrutural constituído por pirazolo-pirimidinas. O objectivo da presente tese consistiu na síntese de um derivado de pirazolo[3,4-d]pirimidina, quimicamente desenhado como um híbrido de dois compostos previamente sintetizados que contêm o mencionado núcleo estrutural e que apresentaram bons resultados, porém complementares, no teste de IC50 contra subfamílias de cinases, sugerindo a necessidade de melhoria quanto à selectividade e eficácia. Uma parte de cada uma das moléculas previamente estudadas foram sintetizadas separadamente e ligadas através de uma reacção de acoplamento de Suzuki-Miyaura.
Cancro é um termo genérico que engloba um grupo de doenças nas quais células anormais crescem e proliferam rápida e descontroladamente, invadindo tecidos circundandes e outras partes do corpo distantes do local de origem. O cancro é a segunda causa de morte e morbilidade na Europa e é responsável por 1 em cada 7 mortes a nível mundial, representando mais do que HIV, tuberculose e malária no seu conjunto. Além disso, o número de novos casos, numa perspectiva mundial, é esperado que cresça em, aproximadamente, 70% nos próximos 20 anos, devido ao crescimento e envelhecimento da população. Actualmente, estão disponíveis várias opções de tratamento para diferentes tipos de cancro. No entanto, as modalidades actuais de tratamento permancem inadequadas e por melhorar, em relação à selectividade, potência e toxicidade. Por esta razão, a academia e a indústria farmacêutica têm demonstrado interesse em investigar a carcinogénese a um nível molecular, de forma a aperfeiçoar fármacos já existentes e a descobrir novos compostos para o tratamento do cancro. Considerando o papel das proteínas cinases e dos processos de fosforilação na carcinogénese, por conduzir muitos dos fenótipos característicos da biologia do cancro, as cinases representam um alvo priveligiado de novas terapias antineoplásicas e têm sido desenvolvidas ferramentais farmacológicas para inibir a fosforilação proteica. Recentemente, vários inibidores de cinases têm sido estudados e aprovados para o tratamento de alguns tipos de cancro, como por exemplo Imatinib, Sorafenib, entre outros. De entre os inibidores de cinases, os compostos derivados de pirazolo-pirimidinas têm sido investigados e são utilizados como tratamento para diversas doenças, actuando como antineoplásicos, antivirais e agentes tuberculoestáticos, entre outros. Foram estudados diferentes inibidores de cinases com o núcleo estrutural constituído por pirazolo-pirimidinas. O objectivo da presente tese consistiu na síntese de um derivado de pirazolo[3,4-d]pirimidina, quimicamente desenhado como um híbrido de dois compostos previamente sintetizados que contêm o mencionado núcleo estrutural e que apresentaram bons resultados, porém complementares, no teste de IC50 contra subfamílias de cinases, sugerindo a necessidade de melhoria quanto à selectividade e eficácia. Uma parte de cada uma das moléculas previamente estudadas foram sintetizadas separadamente e ligadas através de uma reacção de acoplamento de Suzuki-Miyaura.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016
Palavras-chave
Cancer Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives Protein kinases Mechanism-informed drug discovery Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction Mestrado Integrado - 2016