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Antineoplastic therapy - multidrug resistance
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Resumo(s)
A multirresistência à terapêutica antineoplásica (MDR) constitui atualmente, um dos principais desafios no âmbito clínico. A MDR é o resultado de vários mecanismos de ação concomitantes, derivados da adaptação das células estaminais cancerígenas (CSCs) do tumor, promovida pela exposição a stress celular. Prognósticos da doença face à resistência à terapia antineoplásica agravam drasticamente aquando do desenvolvimento de um fenótipo resistente pelo tumor, para os quais os regimes terapêuticos atuais não mostram qualquer eficácia. Os mecanismos responsáveis pela multirresistência são vários e incluem: transportadores ABC (ATP binding cassette), modulação pelo microambiente tumoral, vias de sinalização Hippo, epigenética, exossomas, reparação de danos na cadeia de DNA, resposta a proteínas unfolded (UPR), stress no retículo endoplasmático (ERS), mito e autofagia, e metabolismo celular tumoral. Nesta monografia, procura-se abordar estes mecanismos de resistência, conferindo uma perspetiva atual e transversal sobre o impacto do cancro na sociedade e em específico para o doente oncológico, numa visão de como a terapia convencional e novas terapias promissoras em estudo possam ter a capacidade de superar esta problemática. O cancro, considerado como uma das duas grandes doenças do século XXI, é a segunda causa de morte a nível mundial e totaliza aproximadamente 100 milhões de casos que, em algum momento da sua vida, desenvolveram a doença. Uma em cada seis mortes tem como causa o cancro, e a grande etapa a atingir é um diagnóstico precoce, que potencia a probabilidade do doente obter uma remissão do tumor. A estratégia terapêutica a adoptar deve ser cuidadosamente avaliada consoante o perfil do doente, e cada vez mais se procura abordar um esquema terapêutico polivalente, ao incorporar associações de fármacos, a fim de melhorar outcomes e evitar resistências. Para além das convencionais cirurgia, quimioterapia e radioterapia, a necessidade de individualizar a terapêutica para cada doente tem promovido o despertar dos fármacos biológicos que fundamentam a imunofarmacologia. Dos mecanismos mencionados que promovem a multirresistência à terapêutica antineoplásica, os transportadores ABC são os que há mais tempo têm sido alvos de inúmeros estudos. A sua capacidade em reduzir as concentrações dos fármacos citotóxicos do meio intracelular através do efluxo dos mesmos são a base desta resistência pelo tumor, permitindo à célula tumoral adaptar-se a uma concentração sub-terapêutica destes fármacos, a qual não reproduz o efeito de stress celular que repercuta em morte celular. Já o microambiente tumoral destaca-se por vários fatores: um estado de hipoxia conjugado com inúmeras moléculas de índole neoplásica, como as pró-angiogénicas, promove o crescimento e metastização tumoral, enquanto impossibilitam que os fármacos penetrem as camadas mais internas do núcleo tumoral, tornando-os ineficazes. As células estaminais tumorais têm ainda a capacidade de, quando expostas a situações de stress celular, desenvolver mutações reversíveis nas proteínas membranares – dito epigenoma – que impedem a ligação de determinados fármacos citotóxicos às células-alvo. Também os exossomas têm um papel fulcral no desenvolvimento tumoral, na medida em que promovem a comunicação entre células tumorais sem sofrer degradação, possibilitando a transferência de material genético premetastático e metastático para células fora do local inicial do tumor, enquanto permitem também alguma plasticidade celular na medida em que modulam a interconversão entre células estaminais tumorais e células tumorais diferenciadas, para além de promoverem angiogénese. Por outro lado, as vias de sinalização têm também sido alvo de estudo, destacando-se a via de Hippo. Esta é responsável por regular diversos processos celulares, dos quais se incluem a proliferação celular, apoptose e respostas celulares a stress, três grandes bases da modulação tumoral e processos intrínsecos aos mecanismos de resistência. As células tumorais são também passíveis de se adaptar e se tornar resistentes à radioterapia, mediante uma via celular de reparação aos danos provocados pela terapêutica à cadeia de DNA. As células estaminais cancerígenas são extremamente competentes no que toca a preservar o DNA, através da modulação de enzimas responsáveis pela reparação de material genético, impedindo a desejada morte celular das mesmas. Outro método celular que promove resistência à terapêutica é a via de resposta a proteínas unfolded. Esta via é despoletada por stress no retículo endoplasmático, que por sua vez é provocado por um incorreto folding proteico, e permite às células tumorais contrariar este stress através de um número de vias celulares. Temos ainda o processo de autofagia, que permite às células estaminais cancerígenas a reutilização de organitos celulares e consequentemente, regular a homeostasia intracelular, mesmo quando exposto a fármacos citotóxicos, e preservar a sua pluripotência. Ao evitar o processo de apoptose, o tumor consegue, através de inúmeros processos mais detalhados nesta monografia, estabelecer-se sem ser eliminado no doente, e ainda evitar o processo de anoikis, que possibilitam o desenrolar metastático. Por fim, as vias metabólicas do tumor diferenciam-se das células saudáveis, o que lhes permite uma enorme capacidade de adaptação e sobrevivência, bem como um rápido crescimento e proliferação celular. A busca incessante de novas estratégias que possam colmatar a persistência tumoral face às terapêuticas atuais tem mostrado resultados promissores. Curiosamente, alguns fármacos já aprovados para determinadas patologias, provaram eficácia ao estimularem sensibilização das células alvo à quimio, imuno e radioterapia, e reverterem a resistência desenvolvida pelo tumor, como é o exemplo das estatinas, a metformina, a melatonina, e compostos de origem natural, como os flavonoides e isoflavonoides. Ainda assim, o desenvolvimento de novos fármacos mais específicos, com menor toxicidade e menos efeitos adversos, tem sido uma prioridade neste ramo. Uma terapêutica cada vez mais direcionada, de índole biológica, é atualmente a aposta com melhores outcomes, sejam elas anticorpos monoclonais, células CAR-T, inibidores enzimáticos, como a tirosina cinase, e ainda vacinas.
Multidrug resistance (MDR) in oncology stand as one of the main challenges in clinical treatment, as a result of several concomitant yet different mechanisms developed by carcinoma stem cells (CSCs). Outcomes in antineoplastic therapy drastically worsen when the tumour displays a resistant phenotype and therapy regimens lack efficacy. Several mechanisms have been discovered that contribute to this multiple resistance: ATP binding cassette (ABC) transporters, microenvironment modulation, the Hippo signalling pathway, epigenome, exosomes, unfolded protein response (UPR), endoplasmic reticulum stress (ERS), autophagy and mitophagy, and metabolism. Of the mentioned mechanisms above that promote multidrug resistance to antineoplastic therapy, ABC transporters have been the target of numerous studies for the longest time. Their ability to reduce intracellular cytotoxic drug concentrations through efflux is the basis of this resistance by the tumor, allowing the tumor cell to adapt to a sub-therapeutic concentration of antineoplastic drugs. The tumour microenvironment, by promoting a state of hypoxia coupled with numerous neoplastic molecules, such as pro-angiogenic, promotes tumour growth and metastasis, while preventing drugs from penetrating the innermost layers of the tumour core. On the other hand, tumour stem cells also have the ability, when exposed to cellular stress, to develop reversible mutations in membrane proteins – the epigenome - that prevent the binding of certain cytotoxic drugs to target cells. Here, we further detail these resistance mechanisms, while providing a perspective towards how cancer is perceived nowadays, as well as conventional therapy, and future potential therapies in study that may have the ability to overcome this issue.
Multidrug resistance (MDR) in oncology stand as one of the main challenges in clinical treatment, as a result of several concomitant yet different mechanisms developed by carcinoma stem cells (CSCs). Outcomes in antineoplastic therapy drastically worsen when the tumour displays a resistant phenotype and therapy regimens lack efficacy. Several mechanisms have been discovered that contribute to this multiple resistance: ATP binding cassette (ABC) transporters, microenvironment modulation, the Hippo signalling pathway, epigenome, exosomes, unfolded protein response (UPR), endoplasmic reticulum stress (ERS), autophagy and mitophagy, and metabolism. Of the mentioned mechanisms above that promote multidrug resistance to antineoplastic therapy, ABC transporters have been the target of numerous studies for the longest time. Their ability to reduce intracellular cytotoxic drug concentrations through efflux is the basis of this resistance by the tumor, allowing the tumor cell to adapt to a sub-therapeutic concentration of antineoplastic drugs. The tumour microenvironment, by promoting a state of hypoxia coupled with numerous neoplastic molecules, such as pro-angiogenic, promotes tumour growth and metastasis, while preventing drugs from penetrating the innermost layers of the tumour core. On the other hand, tumour stem cells also have the ability, when exposed to cellular stress, to develop reversible mutations in membrane proteins – the epigenome - that prevent the binding of certain cytotoxic drugs to target cells. Here, we further detail these resistance mechanisms, while providing a perspective towards how cancer is perceived nowadays, as well as conventional therapy, and future potential therapies in study that may have the ability to overcome this issue.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
Palavras-chave
Multidrug resistance Cancer Carcinoma stem cells Novel therapies Mestrado Integrado - 2019