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Publicação
The similarity factor f2 as a new metric in Bioequivalence testing
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Resumo(s)
In the pharmaceutical industry, bioequivalence (BA/BE) studies constitute an important tool in drug development and marketing approval, most notably, granting of marketing authorizations for generic drug products.
In single-dose BA/BE studies, the pharmacokinetic parameters Cmax and AUC(0-T) are used to assess bioavailability, respectively, the rate and extent of drug absorption. Test/Reference geometric mean ratios (GMR) and the corresponding 90% confidence intervals, are computed for both parameters and must comply with Regulatory acceptance limits in order to conclude bioequivalence.
To investigate possible bioequivalent candidates and gather information to scale and design the final pivotal trial, pilot BA/BE studies are conducted with less subjects. However, due to small study size and susceptibility to sampling error, it becomes difficult to accurately estimate T/R ratios when high intra-subject variability is present. Incorrect estimates can lead to erroneously accepting or dismissing a formulation, giving rise to false positive or false negative GO/NOT to GO decisions for a subsequent pivotal trial.
The objective of this work was to evaluate the prospect of using the f2 similarity factor to directly compare pharmacokinetic profiles and its applicability in BA/BE pilot studies. The proposed f2 method consisted of two components – f2-Cmax and f2-AUC – to predict the outcome of a pivotal bioequivalence study regarding the rate and extent of drug absorption. A two treatment, two period, two sequence (2x2x2) crossover pilot studies with 12 subjects were simulated and analyzed with the Regulatory and the new f2 proposed approaches. Ratio and f2 showed a degree of correlation and both were confounded by intra-subject variability. Still, f2 methodology was better at avoiding false positive results, but not as much as avoiding false negatives. Moreover, f2 exhibited bias which was greater with higher variability and higher f2 values. f2 bootstrap confidence intervals were also constructed and bootstrap distributions were analyzed for normality properties. Although exhibiting some advantages, the f2 has extensively discussed statistical limitations and more work should be done regarding its application in bioequivalence.
Os Estudos de Bioequivalência (BA/BE) constituem uma importante ferramenta no desenvolvimento de medicamentos e concessão de autorizações de introdução no mercado, salientando-se os medicamentos genéricos. Nos ensaios BA/BE (dose única), os parâmetros farmacocinéticos Cmax e AUC(0-T) são utilizados na avaliação da biodisponibilidade, respetivamente, no que respeita à velocidade e grau de absorção de um fármaco. Para ser concluída bioequivalência, as razões Teste/Referência das médias geométricas (GMR) de ambos os parâmetros e os respetivos intervalos de confiança a 90% devem estar incluídos no intervalo de aceitação estabelecido pelas Autoridades Reguladoras. Com o intuito de investigar possíveis formulações bioequivalentes e reunir informação necessária para o delineamento do estudo clínico pivotal, são por vezes conduzidos estudos clínicos piloto com um número reduzido de voluntários. Devido ao número reduzido de voluntários com que é delineado (normalmente 6 a 12), os estudos piloto são mais sensíveis, tornando-se difícil obter estimativas corretas das razões (GMR) Teste/Referência, quando os resultados estão confundidos pela variabilidade intra-individual. Tal pode conduzir a resultados considerados falsos negativos ou falsos positivos quanto à decisão de se avançar para a realização de estudos pivotais. O principal objectivo deste trabalho prende-se com a investigação sobre a aplicabilidade de uma nova abrodagem - fator de similaridade f2 - na comparação de perfis farmacocinéticos e na previsão do sucesso da formulação teste num estudo de bioequivalência pivotal. O método proposto consiste em duas métricas - f2-Cmax e f2-AUC – para avaliação da velocidade e grau de absorção de um fármaco. No plano experimental, foram simulados estudos piloto de 12 voluntários com um delineamento cruzado 2x2x2 e os resultados foram analisados pela metodologia Regulamentar e pela nova abordagem proposta (f2). As métricas T/R e f2 demonstraram alguma correlação, sendo ambas afetadas pela variabilidade intra-individual. Contudo, f2 demonstrou um maior poder em evitar resultados falsos positivos, mas não falsos negativos. Observou-se que f2 apresenta um viés, tanto maior quanto maior a variabilidade e o valor de f2. Recorrendo à metodologia de bootstrapping, foram também estimados os intervalos de confiança para os valores de f2 e foram analisadas as propriedades da sua distribuição. Apesar das vantagens evidenciadas, f2 apresenta limitações estatísticas conhecidas, sendo necessário estudos adicionais para averiguar a sua aplicação em bioequivalência.
Os Estudos de Bioequivalência (BA/BE) constituem uma importante ferramenta no desenvolvimento de medicamentos e concessão de autorizações de introdução no mercado, salientando-se os medicamentos genéricos. Nos ensaios BA/BE (dose única), os parâmetros farmacocinéticos Cmax e AUC(0-T) são utilizados na avaliação da biodisponibilidade, respetivamente, no que respeita à velocidade e grau de absorção de um fármaco. Para ser concluída bioequivalência, as razões Teste/Referência das médias geométricas (GMR) de ambos os parâmetros e os respetivos intervalos de confiança a 90% devem estar incluídos no intervalo de aceitação estabelecido pelas Autoridades Reguladoras. Com o intuito de investigar possíveis formulações bioequivalentes e reunir informação necessária para o delineamento do estudo clínico pivotal, são por vezes conduzidos estudos clínicos piloto com um número reduzido de voluntários. Devido ao número reduzido de voluntários com que é delineado (normalmente 6 a 12), os estudos piloto são mais sensíveis, tornando-se difícil obter estimativas corretas das razões (GMR) Teste/Referência, quando os resultados estão confundidos pela variabilidade intra-individual. Tal pode conduzir a resultados considerados falsos negativos ou falsos positivos quanto à decisão de se avançar para a realização de estudos pivotais. O principal objectivo deste trabalho prende-se com a investigação sobre a aplicabilidade de uma nova abrodagem - fator de similaridade f2 - na comparação de perfis farmacocinéticos e na previsão do sucesso da formulação teste num estudo de bioequivalência pivotal. O método proposto consiste em duas métricas - f2-Cmax e f2-AUC – para avaliação da velocidade e grau de absorção de um fármaco. No plano experimental, foram simulados estudos piloto de 12 voluntários com um delineamento cruzado 2x2x2 e os resultados foram analisados pela metodologia Regulamentar e pela nova abordagem proposta (f2). As métricas T/R e f2 demonstraram alguma correlação, sendo ambas afetadas pela variabilidade intra-individual. Contudo, f2 demonstrou um maior poder em evitar resultados falsos positivos, mas não falsos negativos. Observou-se que f2 apresenta um viés, tanto maior quanto maior a variabilidade e o valor de f2. Recorrendo à metodologia de bootstrapping, foram também estimados os intervalos de confiança para os valores de f2 e foram analisadas as propriedades da sua distribuição. Apesar das vantagens evidenciadas, f2 apresenta limitações estatísticas conhecidas, sendo necessário estudos adicionais para averiguar a sua aplicação em bioequivalência.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016
Palavras-chave
Bioequivalence Bioavailability Bioequivalence Studies Pilot Studies f2 Similarity factor Direct Curve metrics Pharmacokinetic profiles Mestrado Integrado - 2016