Publicação
Regulation of the immune response against pancreatic cancer
| datacite.subject.fos | Ciências da Saúde | pt_PT |
| dc.contributor.advisor | Ferreira, Helena Isabel Fialho Florindo Roque | |
| dc.contributor.advisor | Acúrcio, Ana Rita de Carvalho | |
| dc.contributor.author | Mendes, Nicole de Jesus | |
| dc.date.accessioned | 2023-07-07T11:08:07Z | |
| dc.date.available | 2023-07-07T11:08:07Z | |
| dc.date.issued | 2022-12-13 | |
| dc.date.submitted | 2022-10-28 | |
| dc.description | Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia. | pt_PT |
| dc.description.abstract | O cancro do pâncreas é a 7ª principal causa de morte em homens e mulheres. A sua incidência está a aumentar, e espera-se que se torne a segunda maior causa de morte por cancro nos países ocidentais até 2030. Cerca de 90% dos cancros pancreáticos são do tipo adenocarcinoma ductal do pâncreas (PDAC), e a maioria dos diagnósticos é feita quando o tumor primário já metastizou para diversos locais do organismo. Por isso, nestes casos, a cirurgia deixa de ser uma opção terapêutica. A metastização em PDAC ocorre com frequência através da vasculatura e nódulos linfáticos, estando fortemente correlacionada com um mau prognóstico. O PDAC é composto não só por células tumorais, mas também por uma matriz desmoplásica densa, o estroma. Este é um dos alicerces do desenvolvimento, disseminação, metástase e resistência ao tratamento do PDAC. Os seus componentes - fibroblastos associados ao cancro (CAFs), matriz extracelular (ECM), células estreladas pancreáticas (PSCs), células endoteliais, células imunitárias, e fatores de crescimento - parecem ter papéis fundamentais no microambiente tumoral (TME). Durante a formação inicial do tumor, a interação tumor-estroma conduz à reprogramação de células mesenquimais, incluindo as PSCs, em CAFs. Estas podem desempenhar numerosas funções anti e pró-tumorigénicas no TME, sendo também a fonte primária dos componentes fibróticos do estroma. A fibrose contribui para a diminuição do espaço intersticial, levando uma baixa infiltração de células imunitárias no tumor e uma diminuição da eficácia dos fármacos. Os CAFs também produzem várias quimiocinas, citocinas, fatores de crescimento, microRNAs (miRNAs), e outros metabolitos que podem estimular as células tumorais e TME, contribuindo para o estabelecimento e progressão do tumor. A proteína tirosina quinase de adesão focal (FAK) é uma das moléculas centrais envolvidas no desenvolvimento do estroma, estando associada ao recrutamento e ativação dos CAFs no TME do PDAC. A FAK tem também um papel fundamental na regulação do perfil imunológico do PDAC (aumento das células T reguladoras) e nos processos de angio e linfangiogénese, através da mediação das interações entre as células tumorais e as células vasculares endoteliais sanguíneas e linfáticas (BEC e LEC, respetivamente). A FAK interage com recetor 3 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR3). Este fator de crescimento está aumentado no estroma do PDAC, principalmente nas LEC. Adicionalmente, nas células tumorais do PDAC, há uma sobre-expressão dos ligandos do VEGFR3, nomeadamente VEGF-C e VEGF-D, o que favorece o desenvolvimento da vasculatura linfática e promove a metastização do tumor para os nódulos linfáticos. O eixo VEGF-C, VEGF-D/VEGFR3 desempenha um papel importante na resistência à quimioterapia. O composto SAR131675 é um inibidor seletivo do grupo tirosina quinase (TK) do VEGFR3, e é conhecido por ter ação antitumoral, antilinfangiogénica e antimetastática. A sobre expressão da FAK tem sido assim associada a um pior prognóstico dos doentes com PDAC e foi demonstrado que existe uma correlação entre esta e o tamanho do tumor. A utilização do Defactinib, um inibidor da FAK (FAKi) com potencial atividade antiangiogénica e antineoplásica, reduziu a proliferação de células PDAC. A combinação de inibidores da FAK e moduladores dos checkpoints imunológicos reduziu o tamanho do PDAC e prolongou a vida de murganhos nos quais este tumor foi induzido. A modulação de interações proteína-proteína específicas da FAK também demonstrou resultados encorajadores em vários modelos de cancro, incluindo PDAC. No entanto, o impacto da FAK na complexa interação CAF-tumor-vasculatura-células imunológicas ainda não está bem estabelecido e poderá fornecer informação fundamental para a otimização de esquemas terapêuticos eficazes contra PDAC. No geral, esta tese centra-se na hipótese de que a modulação da expressão de FAK e VEGFR3 no TME pode potenciar a resposta imunológica induzida por uma nanovacina, ultrapassando os mecanismos imunossupressores associados a tumores, aumentando o recrutamento de células T para a interior massa tumoral sólida. Para confirmar esta hipótese, seguiremos uma abordagem iterativa avaliando o impacto da inibição de FAK e VEGFR3 na função de diferentes subpopulações presentes nas culturas celulares de esplenócitos e do TME obtidas a partir de ratinhos vacinados e não vacinados. | pt_PT |
| dc.description.abstract | Pancreatic cancer is the 7th main cause of death in men and women. About 90% of pancreatic cancers are ductal adenocarcinoma of the pancreas (PDAC), and most diagnoses are made when the primary tumour has already metastasized to distant locations in the body. PDAC metastasis often occurs through the lymphatic vasculature and lymph nodes, being strongly correlated with a poor prognosis. This thesis hypothesizes that the modulation of the focal adhesion kinase protein (FAK) and vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3) expression within the tumour microenvironment (TME) may potentiate the immune response induced by a nanovaccine by overcoming tumour immune evasion and improving the recruitment of T cells into the solid tumour mass. For this purpose, a mannose-grafted poly (lactic-co-glycolic acid) and poly (lactic acid) (PLGA/PLA) nanoparticle-based nanovaccine was designed and synthesized to target dendritic cells by incorporating PDAC-associated antigens and immune potentiators. These nanoparticle-based vaccines can amplify antitumor immune response by increasing tumour-associated antigen recognition, processing, and presentation to effector T cells. We proceeded to assess the impact of the inhibition of two major components of the PDAC extracellular matrix and lymphatic vasculature, FAK and VEGFR3, on the function of immune cells within splenocytes and TME collected from vaccinated and non-vaccinated mice. The nanovaccine re-shaped the immune profiling within the TME, which correlated with the overall anti-tumour effect obtained following the use of each specific combinatorial scheme. The vaccination of animals prior to treatment with Defactinib increased the frequency of effector cells, namely cytotoxic T-cells, as well as B cells, but more importantly it decreased the levels of myeloid-derived suppressor cells. The treatment with SAR131675 improved the levels of the tumour associated macrophages population and decreased pFAK levels. Furthermore, previous vaccination seemed to potentiate the infiltration of CD8+ T cells, while decreasing the presence of cancer associated macrophages, in addition to leading to lower expansion of lymphatic endothelial cells and blood endothelial cells. However, this profile was only obtained when the vaccine was combined with SAR131675 + TAA. So, a remark from these results is that animals’ immunization had an added value in terms of modulating the tumour immune profiling. This study revealed the potential of modulating FAK and VEGFR3 in combination with the nanovaccine in PDAC, providing important insights for the establishment of novel combination regimens against this tumour. | pt_PT |
| dc.description.sponsorship | La Caixa Foundation e Portuguese Foundation for Science and Technology (FCT). | pt_PT |
| dc.identifier.tid | 203207513 | pt_PT |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10451/58520 | |
| dc.language.iso | eng | pt_PT |
| dc.relation | Multifunctional nano-immunotherapy for melanoma brain metastases treatment | |
| dc.subject | Pancreatic ductal adenocarcinoma | pt_PT |
| dc.subject | Focal adhesion kinase | pt_PT |
| dc.subject | Vascular endothelial growth factor receptor 3 | pt_PT |
| dc.subject | Cancer immunotherapy | pt_PT |
| dc.subject | Teses de mestrado - 2022 | pt_PT |
| dc.title | Regulation of the immune response against pancreatic cancer | pt_PT |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| oaire.awardTitle | Multifunctional nano-immunotherapy for melanoma brain metastases treatment | |
| oaire.awardURI | info:eu-repo/grantAgreement/FCT/3599-PPCDT/UTAP-EXPL%2FNPN%2F0041%2F2021/PT | |
| oaire.awardURI | info:eu-repo/grantAgreement/FCT/3599-PPCDT/PTDC%2FBTM-SAL%2F4350%2F2021/PT | |
| oaire.fundingStream | 3599-PPCDT | |
| oaire.fundingStream | 3599-PPCDT | |
| project.funder.identifier | http://doi.org/10.13039/501100001871 | |
| project.funder.identifier | http://doi.org/10.13039/501100001871 | |
| project.funder.name | Fundação para a Ciência e a Tecnologia | |
| project.funder.name | Fundação para a Ciência e a Tecnologia | |
| rcaap.embargofct | Os dados descritos e obtidos nesta tese estão relacionados com uma patente previamente submetida e ainda provisória. | pt_PT |
| rcaap.rights | restrictedAccess | pt_PT |
| rcaap.type | masterThesis | pt_PT |
| relation.isProjectOfPublication | 89c8f186-7cbf-4537-b051-9bf47fdc093e | |
| relation.isProjectOfPublication | b5c30b9d-f2a4-42f9-8d8b-37ef20f85261 | |
| relation.isProjectOfPublication.latestForDiscovery | b5c30b9d-f2a4-42f9-8d8b-37ef20f85261 | |
| thesis.degree.name | Mestrado em Ciências Biofarmacêuticas | pt_PT |