A carregar...
Publicação
Placebo and nocebo responses in tics : a systematic review and meta-analysis
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 5.06 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
Introdução. Os tiques constituem os distúrbios do movimento mais prevalentes em idade pediátrica. São caracterizados por movimentos ou vocalizações abruptas, repetitivas, não rítmicas e estereotipadas que são difíceis ou impossíveis de controlar. A maioria das crianças afetadas revela um curso de doença benigno, com resolução parcial ou total ao longo do tempo, geralmente no início da adolescência. Estima-se que, ao longo da vida, 4-20% da população seja afetada por tiques, sendo o sexo masculino 3 a 4 vezes mais suscetível. Os tiques correspondem a um conjunto de transtornos no qual se inclui: Síndrome de Tourette, Transtorno de Tiques Motores ou Vocais Crónicos e Transtorno de Tiques Transitórios. A Síndrome de Tourette, o transtorno de tiques mais abordado na literatura, tem uma prevalência de até 1%. O seu diagnóstico requer a presença sustida (pelo menos um ano), de múltiplos tiques motores e vocais antes dos 18 anos de idade e a ausência de outra justificação, farmacológica ou patológica. O diagnóstico de Transtorno de Tiques Motores ou Vocais Crónicos difere do primeiro por não carecer da presença de tiques motores e vocais em simultâneo. Por fim, o Transtorno de Tiques Transitório é diagnosticado quando existem tiques em idade pediátrica que ocorrem pelo menos durante quatro semanas, mas não mais de um ano. A fisiopatologia dos tiques não está completamente esclarecida. Contudo, as teorias mais recentes sugerem a presença de anomalias nas vias dopaminérgicas cerebrais. Além disso, parece existir uma predisposição genética – hereditária e não hereditária – e fatores ambientais que tornam os indivíduos mais suscetíveis a desenvolver a doença. Estas doenças têm um impacto significativo na qualidade de vida, visto que apresentam, de forma incontrolável, tiques motores e vocais que podem ser fonte de limitações no âmbito social, relacional e ocupacional. A gravidade e progressão da doença são geralmente avaliadas através de escalas com pontuação numérica obtida após entrevista clínica ao doente e à família. Uma das escalas mais utilizadas atualmente é a Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Na maioria dos doentes, a educação comportamental é suficiente para controlar os tiques. Não obstante, se os tiques atingirem uma gravidade substancial, interferindo com as atividades do dia-a-dia, deve ser oferecida terapia farmacológica.
Os antipsicóticos (antagonistas dos recetores da dopamina) foram os primeiros fármacos a ser usados, e conquanto a evidência suporte a sua eficácia, a ampla variedade e frequência de efeitos adversos que originam, alguns deles de considerável gravidade, faz com que o seu uso não seja geralmente recomendado. Atualmente, os fármacos de primeira linha para o tratamento dos transtornos de tiques são a clonidina e a guanfacina (agonistas dos recetores α2Aadrenérgicos).Por outro lado, a evidência que demonstra uma resposta não desprezível ao placebo em ensaios clínicos tem vindo a aumentar. Esta resposta parece ser particularmente significativa em doenças do movimento e, mais concretamente, em doenças em que existemalterações no correto funcionamento das vias dopaminérgicas cerebrais. Além disso, paralelamente à resposta ao placebo, aumenta o número de doentes que experiencia efeitos adversos –o efeito nocebo.Nesse sentido, sendo os tiques uma doença do movimento e tendo uma etiologia provavelmente assente na disfunção das vias da dopamina, considerámos pertinente quantificar a magnitude das respostas ao placebo e ao nocebo e explorar os fatores que as podem influenciar.Métodos.Procedemos à realização de uma revisão sistemática e meta-análise de acordo com as guidelines “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses”. O protocolo foi registado com o PROSPERO (registo CRD42018111713). Incluímos ensaios clínicos aleatorizados e duplamente cegos, com um desenho em paralelo ou crossover, desde que possuíssem, pelo menos, um braço com um tratamento ativo e um braço com placebo.Os participantes do estudo tinham de ter um diagnóstico de tiques de acordo com o DSM-5, ou outro, se o ensaio tivesse data anterior à da publicação dos critérios do DSM-5. Para ser incluídos, os estudos tinham de reportar dados quantitativos no braço placebo em pelo menos um dos outcomesconsiderados, medidos através de instrumentos validados. Os outcomesprimários foram a resposta placebo –definida como a diferença média na escala de gravidade do grupo placebo entre avaliação inicial (baseline) e a avaliação final –e a resposta nocebo –definida como a proporção de efeitos adversos no grupo placebo. Os outcomessecundários de eficácia considerados foram a diferença média na qualidade de vida e em escalas objetivas de avaliação de características dos tiques. Adicionalmente, considerou-se a proporção de desistências devido a efeitos adversos e o aumento da sintomatologia da doença como outcomessecundários de segurança.A pesquisa foi realizada usando váriascombinações de termos relativos a “placebo” e “tic disorders”, restrita a estudos em humanos e recolhendo ensaios registados até abril de 2019. Foram usadas as seguintes bases de dados: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Clinical trial registries. Seguidamente, dois investigadores reviram de forma independente os artigos encontrados na pesquisa, fazendo decisões acerca da sua potencial inclusão. Depois, foi feita a extração de dados de cada estudo incluído, também por dois indivíduos e de forma independente.O risco de viés foi avaliado através da ferramenta “Cochrane risk of bias tool” e os artigos subsequentemente classificados como: “high risk”, “some concerns” e “low risk”.Os dados relativos a placebo e a nocebo foram retirados da última medição efetuada em cada ensaio. Sempre que possível, analisámos intention-to-treat data. A medida do efeito usada para o outcomeprimário de eficácia foi a magnitude do efeito. De resto, efetuamos as análises dos outcomescontínuos com a diferença média desde a primeira medição. Os outcomesdicotómicos foram reportados como proporções. A heterogeneidade entre ensaios foi avaliada através da estatística I2.Com o objetivo de obter alguns dados necessários e não fornecidos nos ensaios, recorreu-se, quando adequado, a alguns métodos de imputação de dados.Para avaliar uma possível relação entre o efeito placebo e a gravidade da doença na primeira avaliação e entre o efeito placebo e o ano de publicação, foram realizadas duas meta-regressões.Foram realizadas análises de subgrupoe análises de sensibilidade.Resultados e Discussão.A pesquisa eletrónica identificou um total de 2686 potenciais publicações. Após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, foram incluídos 35 ensaios. Os 35 ensaios incluíram ao todo 993 participantes com tiques no braço placebo, sendo na sua grande maioria do sexo masculino.Vinte e sete ensaios (n=770) contribuíram para o outcomeprimário de resposta ao placebo na escala YGTSS. A magnitude do efeito foi -0,585 (95% IC-0,804 to -0,367; I2=97%), o que corresponde a uma redução de 6,697 pontos no “Global Severity Score” da escala YGTSS, o que denota uma pequena resposta ao placebo, tendo em conta o que se tem vindo a verificar em doentes com outros distúrbios do movimento e dentro da faixa etária pediátrica noutros estudos.Doze ensaios (n=313) foram utilizados para estimar a resposta nocebo. Verificou-se que cerca de 37,2% dos doentes sofreram efeitos adversos no braço placebo, evidenciando um efeito nocebo não-negligenciável.Relativamente aos outcomesde eficácia secundários, averiguou-se também uma resposta modesta ao placebo que, indo ao encontro de evidência prévia, demonstrou ser superior nos outcomesmais subjetivos. No que toca aos outcomesde segurança secundários, verificou-se que, embora o número de desistências devido a efeitos adversos no braço placebo seja mínima, o número de participantes que experiencia aumento da gravidade da doença no braço placebo foi de grande magnitude. Note-se, ainda, que a estimativa de efeito referente aos outcomesde segurança foi bastante afetada pela ausência de dados no grupo placebo de grande parte dos ensaios incluídos.Não se evidenciou nenhuma relação entre a gravidade da doença na baselinee o efeito placebo. Contudo, verificou-se um ligeiro aumento doefeito placebo ao longo dos anos de publicação, que poderá ser explicado pelo número crescente de participantes incluídos nos ensaios, ao longo dos anos.É discutível se a resposta encontrada no braço placebo corresponde efetivamente a um efeito placebo, ou se poderá dever-se a outros fatores. Adicionalmente, assumindo esta resposta como um efeito placebo/nocebo, é interessante fazer uma análise comparativa com a que foi estimada noutras patologias e explorar determinantes que nesta revisão possam ter contribuído para umamaior ou menor magnitude do mesmo.Conclusão.Esta revisão sistemática e meta-análise revela que existe uma resposta de pequena dimensão ao placebo nos tiques, o que vai ao encontro daevidência prévia. É a primeira revisão sistemática emeta-análise a demonstrar um efeito nocebo relevante neste conjunto de doenças.Estes resultados devem ser confirmados por futuras revisões que incluam estudos que reportem informação mais detalhada acerca do braço placebo.Não obstante, devemser tidos em conta aquando do desenho de futuros ensaios no âmbito do tratamento dos tiques.
Objective. To evaluate the placebo and nocebo response in Tic Disorders (TD) and scrutinize their influencing factors. Methods. A database search was made from inception up to April 2019. Randomized, double-blind, placebo-controlled trials of patients with TD were included if quantitative data were extractable in the placebo arm. Placebo response was defined as the withingroup change from baseline, using any scale measuring TD severity. Nocebo response was defined as the proportion of patients experiencing adverse effects in the placebo arm. Random-effects meta-analysis was used to pool data. Statistical heterogeneity was assessed with I2 statistics. Results and Discussion. We included 35 randomized controlled trials (n=770). Placebo response effect size was -0,585 (95% Confidence Interval [CI] -0,804 to -0,367, 27 trials, I2=97%), corresponding to -6,697 points (95% CI –8,893 to -4,5; I2=96%) in the Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nocebo response was 37,2% (95% CI 20,2%-54%, 12 trials, I2=96%). Meta-regression for year of publication showed a slight increase in response to placebo response across the years of publication (b=-0,05; 95% CI -0,07 to - 0,02). The placebo response was smaller than expected taking into account previous studies on movement disorders and it was larger in more subjective outcomes. Also, placebo response seems to be of superior magnitude in more recent trials. On the other hand, the nocebo response was significant, even when accounting for the underreporting of adverse effects that we found in the included trials. Conclusion. The extent of the placebo response in TD was relatively small. Nevertheless, the proportion of adverse effects was substantial. Our results should be taken into account in the design of future RCTs regarding the treatment of TD.
Objective. To evaluate the placebo and nocebo response in Tic Disorders (TD) and scrutinize their influencing factors. Methods. A database search was made from inception up to April 2019. Randomized, double-blind, placebo-controlled trials of patients with TD were included if quantitative data were extractable in the placebo arm. Placebo response was defined as the withingroup change from baseline, using any scale measuring TD severity. Nocebo response was defined as the proportion of patients experiencing adverse effects in the placebo arm. Random-effects meta-analysis was used to pool data. Statistical heterogeneity was assessed with I2 statistics. Results and Discussion. We included 35 randomized controlled trials (n=770). Placebo response effect size was -0,585 (95% Confidence Interval [CI] -0,804 to -0,367, 27 trials, I2=97%), corresponding to -6,697 points (95% CI –8,893 to -4,5; I2=96%) in the Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS). Nocebo response was 37,2% (95% CI 20,2%-54%, 12 trials, I2=96%). Meta-regression for year of publication showed a slight increase in response to placebo response across the years of publication (b=-0,05; 95% CI -0,07 to - 0,02). The placebo response was smaller than expected taking into account previous studies on movement disorders and it was larger in more subjective outcomes. Also, placebo response seems to be of superior magnitude in more recent trials. On the other hand, the nocebo response was significant, even when accounting for the underreporting of adverse effects that we found in the included trials. Conclusion. The extent of the placebo response in TD was relatively small. Nevertheless, the proportion of adverse effects was substantial. Our results should be taken into account in the design of future RCTs regarding the treatment of TD.
Descrição
Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2020
Palavras-chave
Tiques Síndrome de Tourette Placebo Nocebo