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Publicação
Neuroblastoma: approaches for the optimisation of the dose rationale for BGA002 and clinical trial design in rare paediatric diseases
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Orientador(es)
Resumo(s)
O neuroblastoma é o tumor extracraniano mais comum na população pediátrica. Para além de ser um cancro que afeta a população pediátrica de forma quase exclusiva, o neuroblastoma é considerado uma doença rara, visto que afeta menos de 5 em 10 000 pessoas na União Europeia (UE). Estas características especiais tornam o desenvolvimento de fármacos para o tratamento do neuroblastoma um desafio. Esta patologia é classificada em quatro categorias de risco distintas, tendo em conta vários fatores, nomeadamente a histologia tumoral e
características genéticas. Devido às reduzidas taxas de sobrevivência dos doentes de alto risco, esta categoria continua a ser uma das mais desafiantes, mesmo após terapêutica com fármacos citotóxicos.
O fármaco BGA002 está atualmente a ser desenvolvido para o tratamento do neuroblastoma de elevado risco, sendo constituído por péptidos e ácidos nucleicos. Cerca de metade dos casos de neuroblastoma de elevado risco apresenta uma amplificação do gene MYCN. Este gene é essencial para a produção da proteína N-Myc a qual, por sua vez, está envolvida no crescimento e progressão do neuroblastoma. Deste modo, o fármaco BGA002 foi desenvolvido com o intuito de inibir seletivamente o gene MYCN, levando assim a uma menor produção da proteína N-Myc. Consequentemente, ocorre um aumento da apoptose das células do neuroblastoma.
O objetivo deste estudo é determinar uma dose segura e eficaz do fármaco BGA002 num ensaio clínico pediátrico. Pretende-se ainda elaborar um protocolo do ensaio clínico, o qual suporta o planeamento do ensaio de fase I. O uso de uma escala alométrica permite fazer uma estimativa da farmacocinética em humanos, baseando-se apenas em dados pré-clínicos. Além disso, a implementação de uma estratégia baseada em modelos e simulações é extremamente útil no sentido de determinar dados adicionais de farmacocinética e farmacodinâmica em humanos. A utilização de um modelo matemático em ensaios clínicos proporciona inúmeras vantagens, tais como a investigação de várias doses, e diferentes durações de tratamento e desenhos do estudo, antes de se iniciar o próprio ensaio clínico em crianças. Um ensaio clínico pediátrico de fase I deve ser planeado de forma a garantir não só a maior segurança possível, mas também a possibilidade de os doentes receberem um tratamento farmacologicamente ativo.
Neuroblastoma is the most common extracranial tumour in children. Besides being a cancer that almost exclusively affects children, neuroblastoma is considered a rare disease, since it affects less than 5 in 10,000 people in the European Union (EU). These unique characteristics make the development of drugs for the treatment of neuroblastoma a challenging task. This disease is classified into four risk categories, according to several factors such as tumour histology and genetic features. High-risk neuroblastoma patients remain one of the most challenging groups, with a low survival rate, despite treatment with chemotherapy drugs. BGA002 is a peptide nucleic acid drug that is being developed for the treatment of paediatric high-risk neuroblastoma. In about half of high-risk neuroblastoma cases, MYCN amplification is present. The MYCN gene is essential for the production of the protein N-Myc, which is involved in the growth and progression of neuroblastoma. Therefore, BGA002 is a drug that was developed to selectively inhibit the MYCN gene, leading to a lower production of the protein and consequently leading to a higher death rate of neuroblastoma cells. The aim of this study is to determine a safe and effective dose of BGA002 for a first-in-children clinical trial, and to elaborate a clinical study protocol that supports the design of the phase I trial. An allometric scaling approach enables the prediction of human pharmacokinetics based only on preclinical data. Moreover, modelling and simulations (M&S) are extremely valuable to further predict human data and provide complementary pharmacokinetics and pharmacodynamics information. A modelling approach is particularly useful in drug development because it allows the exploration of numerous doses and trial designs, before moving on to the actual clinical study in children. A phase I paediatric clinical trial should be developed in order to be as safe as possible, while giving the child a potentially active treatment.
Neuroblastoma is the most common extracranial tumour in children. Besides being a cancer that almost exclusively affects children, neuroblastoma is considered a rare disease, since it affects less than 5 in 10,000 people in the European Union (EU). These unique characteristics make the development of drugs for the treatment of neuroblastoma a challenging task. This disease is classified into four risk categories, according to several factors such as tumour histology and genetic features. High-risk neuroblastoma patients remain one of the most challenging groups, with a low survival rate, despite treatment with chemotherapy drugs. BGA002 is a peptide nucleic acid drug that is being developed for the treatment of paediatric high-risk neuroblastoma. In about half of high-risk neuroblastoma cases, MYCN amplification is present. The MYCN gene is essential for the production of the protein N-Myc, which is involved in the growth and progression of neuroblastoma. Therefore, BGA002 is a drug that was developed to selectively inhibit the MYCN gene, leading to a lower production of the protein and consequently leading to a higher death rate of neuroblastoma cells. The aim of this study is to determine a safe and effective dose of BGA002 for a first-in-children clinical trial, and to elaborate a clinical study protocol that supports the design of the phase I trial. An allometric scaling approach enables the prediction of human pharmacokinetics based only on preclinical data. Moreover, modelling and simulations (M&S) are extremely valuable to further predict human data and provide complementary pharmacokinetics and pharmacodynamics information. A modelling approach is particularly useful in drug development because it allows the exploration of numerous doses and trial designs, before moving on to the actual clinical study in children. A phase I paediatric clinical trial should be developed in order to be as safe as possible, while giving the child a potentially active treatment.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Palavras-chave
Neuroblastoma Escala alométrica Modelos e simulações Ensaios clínicos Mestrado integrado - 2020