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Efficacy of Benralizumab in the treatment of chronic spontaneous urticaria refractory to Omalizumab
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Resumo(s)
A urticária crónica espontânea (UCE) é uma patologia cutânea, complexa, heterogénea, caracterizada pelo aparecimento de lesões maculopapulares e/ou angioedema, na ausência de fatores externos desencadeantes, por um período superior a 6 semanas. As lesões maculopapulares são eritematosas, pruriginosas, de resolução individual inferior a 24 horas, sem deixar lesão residual e podem afetar qualquer zona da pele, podendo ou não se acompanhar de angioedema, edema habitualmente assimétrico que afeta sobretudo as camadas mais profundas da pele (derme e hipoderme), sendo mais doloroso do que pruriginoso e de resolução mais lenta, até 72 horas. Esta doença causa um impacto significativo na qualidade de vida dos doentes, tendo em conta o carácter súbito e imprevisível das suas exacerbações e do facto dos seus sintomas intensos afetarem a vida diária, não só o aspeto físico, mas também o emocional e social, alterando a qualidade e a quantidade do sono (com despertares frequentes, sobretudo devido ao prurido), com repercussão no bem-estar e na capacidade de concentração, aprendizagem e produtividade dos doentes. Para além disso, o não-controlo da urticária associa-se a elevados custos financeiros diretos e indiretos, estando estimado um custo médio anual de 1244 € por doente em Portugal. Nesse sentido, o diagnóstico e tratamento correto e atempado dos doentes são essenciais e têm como objetivo alcançar o total controlo dos sintomas e a normalização da qualidade de vida. Para avaliar a atividade e gravidade dos sintomas (prurido, pápulas e/ou angioedema), o controlo e o impacto da doença na qualidade de vida, devem ser usados questionários de avaliação, os quais são preenchidos pelo doente e se designam por patient report outcome measures (PROMs), nomeadamente 7-Day urticaria activity score (UAS7) e angioedema activity score (AAS), urticaria control test (UCT) e angioedema control test (AECT), chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-Q2oL), angioedema quality of life questionnaire (AE-Q2oL) e Dermatology Life Quality Index (DLQI), respetivamente, permitindo documentar a resposta à terapêutica instituída. De acordo com as últimas recomendações internacionais de 2022, a primeira linha terapêutica consiste num anti-histamínico de segunda geração (2gAH) na sua dose aprovada, a qual pode ser aumentada até ao máximo diário de quatro vezes a dose aprovada. Em casos refratários aos 2gAH, adiciona-se o anticorpo monoclonal anti-IgE omalizumab, o qual está aprovado na dose inicial de 300 mg a cada 4 semanas, independentemente dos níveis séricos de IgE total e do peso do doente. Na ausência de resposta, a sua dose pode ser aumentada para 450 mg 4/4 semanas e posteriormente 600 mg 4/4 semanas e/ou o intervalo entre administrações pode ser encurtado até 2/2 semanas. Se a urticária não estiver controlada com este esquema terapêutico, a terceira linha terapêutica consiste na associação de ciclosporina com o 2gAH, mantendo-se ou não o omalizumab. Nas exacerbações agudas da doença, pode ainda ser feito um ciclo curto de corticoide oral durante o tempo máximo de 10 dias, com precaução, tendo em conta os efeitos sistémicos da terapêutica de longa duração com corticoides. Para além do tratamento farmacológico, a identificação e evicção de fatores agravantes, nomeadamente fármacos, alimentos, stress, infeções/inflamações crónicas ou fatores fisicos e não fisicos indutores de urticária crónica induzida (UCInd), é essencial na prevenção de exacerbações da doença. A maioria dos doentes alcança controlo sintomático com as três linhas terapêuticas recomendadas, mas nos doentes refratários torna-se necessário utilizar fármacos que ainda não estejam aprovados na UCE, nomeadamente biológicos aprovados para outras doenças imunoalérgicas e já disponíveis na prática clínica. Os mastócitos são a principal célula efetora na fisiopatologia da UCE, apesar de esta ser complexa, heterogénea e não ser totalmente conhecida. Vários mecanismos subjacentes à UCE têm vindo a ser descritos, salientando-se os autoimunes. A ativação dos mastócitos, por mecanismos de autoimunidade de tipo I e IIb, leva à sua desgranulação e subsequente libertação de vários mediadores inflamatórios, em particular a histamina, mas também fator ativador das plaquetas (PAF), leucotrienos, citocinas, entre outros mediadores vasoativos, os quais são responsáveis pelo aparecimento de lesões maculopapulares, prurido e angioedema. Nas lesões de urticária, para além dos mastócitos, estão presentes outras células inflamatórias, entre as quais os eosinófilos, os quais são estimulados pelos próprios mastócitos, que libertam vários mediadores, como a interleucina 5 (IL-5), que vão promover o recrutamento, maturação e ativação de eosinófilos na pele. Os eosinófilos parecem estimular de forma persistente estes mecanismos de ativação mastocitária, pelo que promovem um prolongamento do tempo dos sintomas da doença. Considerando o papel da IL-5 na produção, recrutamento e sobrevivência dos eosinófilos nos locais de lesão, o anticorpo monoclonal anti-IL-5R benralizumab (aprovado na asma eosinolica grave) é um fármaco com potencial efeito no tratamento da UCE com um endótipo refratário ao omalizumab e à ciclosporina. Este trabalho relata o caso clínico de uma doente do sexo feminino de 51 anos com UCE com sete meses de evolução, referenciada à Consulta de Urticária na Consulta Externa de Imunoalergologia, por lesões maculopapulares generalizadas de carácter pruriginoso, recorrentes, com duas idas ao Serviço de Urgência, tendo feito medicação endovenosa e medicada para ambulatório com 2gAH oral e dois ciclos de corticoterapia oral. Neste sentido, foi medicada com 2gAH na sua dose máxima diária (4x/dia) mas sem resposta, mantendo UCE não controlada (UA7 >6, UCT <12), pelo que iniciou omalizumab na dose de 300 mg a cada 4 semanas, administrado por via subcutânea. Apesar de aparente resposta após as duas primeiras administrações do omalizumab, de seguida a atividade da UCE voltou a aumentar, com algumas exacerbações que necessitaram de corticoides. Neste sentido, a dose do omalizumab foi aumentada para 450 mg, posteriormente para 600 mg a cada 4 semanas e por fim o intervalo entre administrações foi encurtado para de 2 em 2 semanas, mantendo UCE não controlada. Neste sentido, foi adicionada ciclosporina na dose diária de 100 mg em combinação com o anterior esquema terapêutico. Este fármaco teve um efeito clínico inicialmente favorável na redução das lesões cutâneas e do prurido associado, mas a doente desenvolveu efeitos adversos incapacitantes, nomeadamente taquicardia, hipertensão e cefaleias persistentes. Nesse sentido, nos casos refratários a AH, omalizumab e ciclosporina, torna-se necessário utilizar fármacos alternativos, sem aprovação na UCE. Neste caso, a doente iniciou o benralizumab, um anticorpo monoclonal anti-IL-5R (Ac IgG1, Anti IL5 Receptor) que é um anticorpo anti-eosinofilico, afucosilado, com elevada afinidade e especificidade para a ligação da subunidade alfa do recetor da interleucina-5 humana (IL-5Rα), que provoca a apoptose dos eosinófilos, através da melhoria da citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpo (ADCC) reduzindo a inflamação eosinofilica e a eosinofilia tecidual. A dose é de 30 mg a cada 4 semanas, por via subcutânea, em combinação com 2gAH na dose máxima diária. Este esquema terapêutico levou à melhoria progressiva dos sintomas da UCE, com um controlo da doença após a quarta administração do fármaco e que se manteve nos seguintes quatro meses, para além da normalização da qualidade de vida da doente, sem efeitos adversos reportados. Assim sendo, este caso mostra a eficácia e a segurança do benralizumab no tratamento da UCE grave refratária aos 2gAH, omalizumab e ciclosporina.
Chronic spontaneous urticaria is characterized by the development of wheals and/or angioedema without a definite triggering factor, for a period longer than six weeks. It has a great impact on the patient quality of life because disease exacerbations are sudden and unpredictable with great symptom intensity. According to the latest international guidelines from 2022, treatment consists of a second-generation H1-antihistamine as a first line, with a dose increase up to 4x/day, followed by its combination with omalizumab. If necessary, cyclosporine can be added, as a third line of treatment. These guideline-recommended treatments are sufficient for disease control in most patients, but in refractory cases it is necessary to use off-label drugs in CSU. To assess the urticaria activity/severity, control and impact in the quality of life, patient reported outcome measures should be used in daily practice. The main treatment goal is a sustained total disease control and quality of life normalization. Mast cells are the main effector cell, as their activation and degranulation lead to the release of mediators, mainly histamine, which promote CSU symptoms. Considering the role of IL-5 in the production and survival of eosinophils, which promote mast cell activation, the anti-IL-5R benralizumab is a drug with potential effect in this disease, but there is still insufficient data on this topic. This work reports a case of a 51-year-old female patient with CSU first treated with several H1-antihistamines 4x/day and then omalizumab associated, without achieving disease control and having several urticaria exacerbations, requiring cycles of systemic corticosteroid therapy. Then, cyclosporine was added and she presented a clinical response but shortly atier developed adverse effects that motivated its discontinuation. Atier the patient started benralizumab 30 mg every 4 weeks, symptoms improved, with no disease exacerbation or adverse effects reported, achieving a sustained disease control atier the 4th benralizumab administration and normalization of quality of life, reflecting the success of this drug in treating CSU.
Chronic spontaneous urticaria is characterized by the development of wheals and/or angioedema without a definite triggering factor, for a period longer than six weeks. It has a great impact on the patient quality of life because disease exacerbations are sudden and unpredictable with great symptom intensity. According to the latest international guidelines from 2022, treatment consists of a second-generation H1-antihistamine as a first line, with a dose increase up to 4x/day, followed by its combination with omalizumab. If necessary, cyclosporine can be added, as a third line of treatment. These guideline-recommended treatments are sufficient for disease control in most patients, but in refractory cases it is necessary to use off-label drugs in CSU. To assess the urticaria activity/severity, control and impact in the quality of life, patient reported outcome measures should be used in daily practice. The main treatment goal is a sustained total disease control and quality of life normalization. Mast cells are the main effector cell, as their activation and degranulation lead to the release of mediators, mainly histamine, which promote CSU symptoms. Considering the role of IL-5 in the production and survival of eosinophils, which promote mast cell activation, the anti-IL-5R benralizumab is a drug with potential effect in this disease, but there is still insufficient data on this topic. This work reports a case of a 51-year-old female patient with CSU first treated with several H1-antihistamines 4x/day and then omalizumab associated, without achieving disease control and having several urticaria exacerbations, requiring cycles of systemic corticosteroid therapy. Then, cyclosporine was added and she presented a clinical response but shortly atier developed adverse effects that motivated its discontinuation. Atier the patient started benralizumab 30 mg every 4 weeks, symptoms improved, with no disease exacerbation or adverse effects reported, achieving a sustained disease control atier the 4th benralizumab administration and normalization of quality of life, reflecting the success of this drug in treating CSU.
Descrição
Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2024
Palavras-chave
Urticária crónica espontânea Benralizumab Anti-IL-5R Terapêutica Imunoalergologia