Publicação
Nocebo response in amyotrophic lateral sclerosis : a systematic review and meta-analysis
| datacite.subject.fos | Ciências Médicas | pt_PT |
| dc.contributor.advisor | Ferreira, Joaquim | |
| dc.contributor.author | Pereira, João Miguel Silva | |
| dc.date.accessioned | 2021-03-16T13:07:56Z | |
| dc.date.available | 2021-03-16T13:07:56Z | |
| dc.date.issued | 2020-06-19 | |
| dc.description | Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2020 | pt_PT |
| dc.description.abstract | Introdução: a esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa, fatal e progressiva que pertence ao grupo de Doenças no Neurónio Motor(DNM). Afeta 1-3/100.000 pessoas na Europa e 3-5/100.000 nos EUA, sendo duas vezes mais frequentes nos homens que nas mulheres nos casos esporádicos, mas com uma prevalência igual em casos familiares. 90% dos casos de ELA são esporádicos e os restantes 10% são familiares. Cerca de 160 mutações relacionadas com ELA foram identificadas, tais como: SOD1, TARDBP, FUSeC90orf72.É uma doença que se caracteriza pela degeneração dos neurónios motores, o primeiro e segundo neurónios, com um começo insidioso. Cerca de 2/3 dos doentes apresentam fraqueza muscular focal, e o restante terço apresenta fraqueza bulbar com disartria e disfagia. Com a progressão da doença, cada vez mais músculos serão afetados, inclusive o diafragma. Falência respiratória é a principal causa de morte nestes doentes. Atualmente ainda não dispomos de terapias curativas de ALS, recorrendo a terapia sintomática para melhorar a qualidade de vida dos doentes o melhor possível. As duas terapias farmacológicas mais usadas são o riluzole e a edaravona, e as não farmacológicas são a gastrostomia percutânea endoscópica e a ventilação não invasiva. Esta última é a terapia mais eficaz para ELA. A resposta nocebo corresponde à presença de eventos adversos no grupo placebo. Por ser importante para avaliação da segurança queremos avaliar se tal resposta existe nos ensaios de ELA e qual o seu impacto. Objetivo: estimar a magnitude do efeito nocebo na ELA e avaliar as possíveis associações com as características dos estudos. Métodos: as bases de dados foram pesquisadas até julho de 2019. Foram incluídos ensaios clínicos aleatorizados e com braço placebo que investigassem intervenções farmacológicas em doentes com ELA. Os dados foram extraídos dos últimos dados disponíveis do grupo placebo e do grupo de intervenção. O outcome principal do estudo foi a resposta nocebo, definida como a proporção de efeitos adversos em participantes no grupo placebo. Também foram medidas as proporções de doentes que experienciaram EA graves, de dropout (incluindo as devidas a efeitos adversos) e morte. Como outcome comparativo realizamos a mesma análise no grupo de intervenção. Registo PROSPERO 162476.Resultados:incluímos 43ensaios clínicos, com uma população em braço placebo total de 4741participantes. Os efeitos adversos mais comuns em ambos os grupos em estudo foram os gastrointestinais, que incluem sintomas como vómitos, diarreia ou náuseas, seguido de sintomas neurológicos, como tremor, parestesias e ataxia, no grupo placebo. No grupo de intervenção, “outros” sintomas, que incluem os efeitos adversos dermatológicos, geniturinários, e hematológicos foi o grupo mais comum a seguir aos gastrointestinais. O efeito nocebo foi de 81.4% (95% CI, 70.2% a90.4%; 25estudos; I2=98.35%). Foram registados efeitos adversos graves em 28.2% (95% CI, 17.0% a40.9%; 22estudos; I2= 97.32%) em doentes do grupo placebo. Os dropouts foram de 19.3% (95% CI, 14.5% a24.7%; 39estudos; I2= 94.24%), e os dropouts por efeitos adversos foram de 4.5% (95% CI, 2.9% a6.4%; 30estudos; I2= 79.24%). Cerca de 11.9% (95% CI, 7.0% a17.9%; 38estudos; I2= 96.25%) dos doentes morreram durante o follow-up. No grupo de intervenção foram obtidos resultados muito semelhantes. Cerca de 83.6% (95% CI, 73.2% to 91.9%; I2=98.85%, 26 estudos) dos participantes reportaram pelo menos um efeito adverso. 31.7% (95% CI, 20.8% to 43.6%; I2= 97.4%, 22 estudos) relataram terem experienciado um efeitos adversos grave, 23.7% (95% CI, 18.6% to 29.3%; I2= 96.03%, 39 estudos) dos participantes no grupo de intervenção abandonaram o estudo e 8.1% (95% CI, 5.4% to 11.2%; I2= 93.66%, 32 estudos) abandonaram o estudo devido a efeitos adversos. Cerca de 11.9% (95% CI, 6.5% to 18.5%; I2= 97.97%, 38 estudos) dos participantes do grupo de intervenção morreram durante o mesmo. Discussão: depois da análise dos dados que foram extraídos dos estudos incluídos neste trabalho, verificou-se que existe uma proporção semelhante entre os resultados que foram obtidos entre o grupo placebo e o grupo de intervenção, sendo as suas proporções de efeitos adversos reportados de 81.4% e 83.6%, respetivamente. O mesmo se observa quanto aos outcomes secundários: a proporção de efeitos adversos graves em ambos os grupos foram de 28.2% e 31.7%, nos grupos placebo e de intervenção, respetivamente; a proporção de dropouts nos ensaios foram de 19.3% e 23.7%, e para os dropouts devido aos efeitos adversos as proporções obtidas foram de 4.5% e 8.1%, para os grupos placebo e de intervenção, respetivamente. As proporções de mortes foram iguais, sendo ambas de 11.9%. Verifica-se que o grupo de intervenção apresenta um ligeiro aumento nas proporções de dropouts por efeitos adversos, sendo quase o dobro do placebo. É importante ter em conta que uma proporção elevada de resposta nocebo contribui como um fator de confundimento quanto à segurança de um estudo, podendo ser induzido erradamente que a medicação em estudo seja segura, por ambos os grupos apresentarem proporções semelhantes de eventos adversos. Duas hipóteses são apresentadas como possíveis explicações da existência de efeitos adversos no grupo placebo. A primeira é a hipótese de condicionamento, que sugere que a exposição prévia a um fármaco produz um imprint que potencia respostas semelhantes no futuro; a segunda é a hipótese de expectativa, segundo o qual os participantes têm uma crença predeterminada quanto à substância inerte que irão receber, respondendo de acordo com o que ela espera ou acredita que irá acontecer se lhe for administrado a substância inerte. Outros fatores como a heterogeneidade da população em estudo, as características da sua personalidade e a própria progressão da doença desempenham um papel importante na manifestação de efeitos adversos no grupo placebo, e podem contribuir para uma proporção tão grande de casos. Estudos prévios em ELA, como os de Shafiq et al, encontraram proporções de respostas nocebo semelhantes. O mesmo foi já verificado em outras doenças neurológicas, como doença de Parkinson, esclerose múltipla, síndrome de pernas inquietas, fibromialgia, dor neuropática e doença de Alzheimer, que também apresentam uma proporção de resposta nocebo considerável. Não se deve descontar também o carácter neurodegenerativo e progressivo da ELA como fator influenciador de uma grande resposta nocebo no grupo placebo. Uma grande resposta nocebo pode aumentar o dropout, reduzindo o poder estatístico do estudo em causa, o que pode influenciara introdução de novas técnicas ou terapêuticas para os doentes com ELA. Acrescento ainda que os atuais critérios de seleção de participantes para ensaios de ELA são muitos restritivos, excluindo cerca de 60% da população de doentes de ELA de participarem nos ensaios, reduzindo a validade externa dos achados da população em estudo quando comparada com a verdadeira população de doentes com ELA. Estudos futuros devem tentar reduzir a resposta nocebo através da implementação de várias medidas, como o modo como a informação é transmitida aos participantes e rever os critérios de elegibilidade. Conclusão: o efeito nocebo é muito significativo nos ensaios clínicos com ELA, sendo semelhante à proporção de efeitos adversos experienciados pela população de doentes que recebe os fármacos em estudo. Embora seja um mecanismo complexo que não é totalmente compreendido, uma resposta nocebo de grande magnitude pode influenciar a análise dos dados de segurança destes ensaios e contribuir para a baixa taxa de sucesso nesta população, ao contribuir para o dropout de participantes durante os estudos, afetando a otimização de técnicas atuais, e a introdução de novas terapias, fármacos ou técnicas. Assim sendo devem ser tomadas medidas que ajudem a reduzir a resposta nocebo e a diminuição do enviesamento nestes ensaios, tais como a revisão dos critérios de elegibilidade dos doentes ou a como a informação é transmitida aos participantes. | pt_PT |
| dc.description.abstract | Introduction: the nocebo response is the presence of adverse events in the placebo arm. Given its importance in in trail security, we decided study if this response exists in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) trial. Objective: to estimate the magnitude of nocebo response in ALS and explore possible associations with particular study characteristics. Methods: databases were searched up to July 2019. Randomised, placebo-controlled, clinical trials investigating pharmacological interventions in people with ALS were included. Data were derived from the last measured within-group response in the placebo and intervention arms of randomised controlled trials, after independent extraction. The main outcome was the nocebo response, measured as the proportion of placebo-treated participants experiencing any adverse events (AEs). We also measured the proportion of patients with serious AEs (SAEs), and study dropouts (including due to AEs) and death. As a comparative outcome, the same outcomes were estimated for the intervention arm. PROSPERO registration: 162476. Results: we included 43 clinical trials, with a combined population of 4741 participants allocated to placebo. The nocebo response was 81.4% (95% CI, 70.2% a 90.4%; 25 trials; I2=98.35%). SAEs were reported in 28.2% (95% CI, 17.0% a 40.9%; 22 trials; I2= 97.32%) of placebo-treated patients, dropouts in 19.3% (95% CI, 14.5% a 24.7%; 39 trials; I2= 94.24%), dropouts due to AEs in 4.5% (95% CI, 2.9% a 6.4%; 30 trials; I2= 79.24%). Deaths occurred in 11.9% (95% CI, 7.0% a 17.9%; 38 trials; I2= 96.25%) during follow-up. Similar proportions were present in the intervention group. Conclusions: the nocebo response is very significant in ALS’s clinical trials, with a similar proportion of adverse events to the intervention arm. This magnitude can influence safety data analysis and contribute for the low success rate in this population. | pt_PT |
| dc.identifier.tid | 202621413 | pt_PT |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10451/46855 | |
| dc.language.iso | eng | pt_PT |
| dc.subject | Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) | pt_PT |
| dc.subject | Doença no neurónio motor | pt_PT |
| dc.subject | Efeito nocebo | pt_PT |
| dc.subject | Efeito placebo | pt_PT |
| dc.subject | Ensaio aleatorizado e controlado | pt_PT |
| dc.title | Nocebo response in amyotrophic lateral sclerosis : a systematic review and meta-analysis | pt_PT |
| dc.type | master thesis | |
| dspace.entity.type | Publication | |
| rcaap.rights | restrictedAccess | pt_PT |
| rcaap.type | masterThesis | pt_PT |
| thesis.degree.name | Mestrado Integrado em Medicina | pt_PT |
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