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Cross contamination and containment controls for the manufacturing of Cytotoxic Parenteral Drugs
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Authors
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Abstract(s)
O objetivo principal da tese é contribuir para a implementação e avaliação de medidas de controlos de contaminação cruzada e de contenção do produto para se iniciar a produção de medicamentos citotóxicos parentéricos na nova instalação (Hikma 4 – Fábrica de Alta Contenção). Este projeto foi desenvolvido dentro de uma equipa multidisciplinar, cujo principal objetivo era implementar o processo de produção de medicamentos citotóxicos liofilizados.
A Hikma 4 foi construída com o propósito de produzir produtos potentes, como os medicamentos parentéricos citotóxicos. Estes medicamentos são utilizados para o tratamento do cancro e são conhecidos por terem efeitos genotóxicos, mutagénicos, teratogénicos e carcinogénicos nos operadores que estão em contactos com estes produtos. Por essa razão, a produção de medicamentos citotóxicos requer uma instalação com estratégias de contenção do produto para proteger os operadores envolvidos e o meio envolvente. Para além disso, medicamentos parentéricos requerem um elevado nível de controlo ambiental no processo de produção de forma a minimizar os riscos de contaminação por microrganismos, partículas e pirogénios. A esterilidade é um atributo importante do produto final que deve ser controlado até ao final do processo.
O início deste trabalho consiste numa extensa revisão de literatura de todo o processo de produção de medicamentos citotóxicos liofilizados e das tarefas adjacentes a esta produção.
A legislação atual foi revista para compreender o processo de fabrico e os controlos definidos pelas diretrizes para proteger o produto, operador e meio envolvente. Atualmente, a legislação relacionada com os medicamentos citotóxicos em ambiente industrial encontra-se vaga e por essa razão este projeto focou-se na transferência de conhecimento e informação para a aplicação real de procedimentos implementados na Hikma 4.
O seguinte capítulo corresponde a uma transposição da informação contida nas diretrizes oficiais e na implementação das mesmas no contexto real da Hikma. As estratégias implementadas envolvem procedimentos relacionados com as instalações, com o processo de fabrico propriamente dito e com os operadores que se encontram envolvidos desde o momento em que as matérias-primas necessárias para a produção do lote são transferidas para se iniciar a produção de um novo lote de medicamentos citotóxicos.
A fábrica foi desenhada de forma a evitar a contaminação cruzada e proteger a esterilidade do produto final. Os fluxos de pessoas, materiais e componentes estão definidos para que não haja contaminação e para que o produto final seja entregue ao armazém com qualidade.
O processo de produção de medicamentos citotóxicos liofilizados tem diversas etapas, entre elas, preparação de lote, enchimento, liofilização e capsulagem, que foram analisadas individualmente. Em cada uma das etapas foram implementadas estratégias de contenção do produto, como é o caso dos isoladores, e procedimentos de proteção do produto e dos operadores, como é o caso do equipamento de proteção individual.
A produção de medicamentos citotóxicos será realizada por operadores treinados em todas as etapas de produção, incluindo, uso do equipamento de proteção individual e conhecimento dos procedimentos para contenção do produto e proteção do ambiente.
Para além disso, foram definidos procedimentos para a ocorrência de derrames e tratamento de resíduos citotóxicos provenientes do processo de fabrico. Os resíduos citotóxicos sólidos e líquidos podem contaminar o meio ambiente e por essa razão devem ser deviamente tratados antes de estarem em contacto com qualquer tipo de material que não esteja contaminado.
O seguinte capítulo deste projeto envolve a apresentação de uma avaliação de risco. Uma abordagem de gestão de risco foi implementada para avaliar os controlos implementados ao longo deste projeto para proteger tanto o produto, o operador e o ambiente envolvente. O conhecimento das medidas implementadas e da sua eficácia é essencial para identificar procedimentos críticos que necessitam de ser monitorizados ao longo do tempo. Desta forma é possível eliminar potenciais falhas que possam ocorrer durante o processo de produção e implementar, caso seja necessário, novas medidas de controlo.
Em último lugar, são apresentadas as conclusões deste projeto e as perspetivas futuras, uma vez que após a inspeção realizada pelo INFARMED, a Hikma 4 encontra-se aprovada para iniciar a produção de medicamentos citotóxicos liofilizados.
O objetivo deste trabalho foi alcançado com sucesso. Foram definidos e implementados procedimentos para evitar a contaminação cruzada e para conter o produto, protegendo tanto os operadores como o ambiente envolvente. Desta forma, foi dado mais um passo para se iniciar a produção de medicamentos citotóxicos na Hikma 4.
The main goal of this thesis is to contribute to the implementation and evaluation of control measures of cross contamination and product containment to initiate the manufacture of cytotoxic parenteral drugs at the new facility (Hikma 4 – High Containment Plant). The project was developed inside a multidisciplinary team where the main objective was to implement the manufacturing process of freeze-dried cytotoxic drugs. Hikma 4 was built with the purpose of manufacturing potent products, such as cytotoxic drugs. Cytotoxic drugs are known to have genotoxic, mutagenic, teratogenic, and carcinogenic effects in the operators that are in contact with these products. For that reason, the manufacturing of cytotoxic drugs requires a facility with product containment strategies to protect the operators involved and the surrounding environment. Also, parenteral drugs require a high control level of environment in the manufacturing process to minimize risks of microbial, particulate and pyrogen contamination. Sterility is an important attribute of the final product that should be controlled until the end of the process. Therefore, controls were implemented to protect the quality of the final product. The current legislation was reviewed to understand the manufacturing process and the controls defined by the guidelines to protect the product, operator, and surrounding environment. Currently, the legislation is vague, and this project was focused on transferring knowledge and information into real application of procedures implemented at Hikma 4. A risk management approach was implemented to assess the controls applied throughout this project to protect the product, the operator, and the surrounding environment. Knowledge and efficiency of the implemented measures are essential to identify critical procedures that may be needed to me monitored throughout time. In this way, it is possible to eliminate potential flaws that may occur during the manufacturing process and implement, if necessary, new control measures. The goal of this work was successfully achieved. Several procedures were implemented to avoid cross contamination and to contain the product, protecting operators and the surrounding environment. So, one more step was accomplished to initiate the manufacturing of cytotoxic drugs
The main goal of this thesis is to contribute to the implementation and evaluation of control measures of cross contamination and product containment to initiate the manufacture of cytotoxic parenteral drugs at the new facility (Hikma 4 – High Containment Plant). The project was developed inside a multidisciplinary team where the main objective was to implement the manufacturing process of freeze-dried cytotoxic drugs. Hikma 4 was built with the purpose of manufacturing potent products, such as cytotoxic drugs. Cytotoxic drugs are known to have genotoxic, mutagenic, teratogenic, and carcinogenic effects in the operators that are in contact with these products. For that reason, the manufacturing of cytotoxic drugs requires a facility with product containment strategies to protect the operators involved and the surrounding environment. Also, parenteral drugs require a high control level of environment in the manufacturing process to minimize risks of microbial, particulate and pyrogen contamination. Sterility is an important attribute of the final product that should be controlled until the end of the process. Therefore, controls were implemented to protect the quality of the final product. The current legislation was reviewed to understand the manufacturing process and the controls defined by the guidelines to protect the product, operator, and surrounding environment. Currently, the legislation is vague, and this project was focused on transferring knowledge and information into real application of procedures implemented at Hikma 4. A risk management approach was implemented to assess the controls applied throughout this project to protect the product, the operator, and the surrounding environment. Knowledge and efficiency of the implemented measures are essential to identify critical procedures that may be needed to me monitored throughout time. In this way, it is possible to eliminate potential flaws that may occur during the manufacturing process and implement, if necessary, new control measures. The goal of this work was successfully achieved. Several procedures were implemented to avoid cross contamination and to contain the product, protecting operators and the surrounding environment. So, one more step was accomplished to initiate the manufacturing of cytotoxic drugs
Description
Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia
Keywords
Cytotoxic parenteral drugs Cross contamination Occupational risk Product containment Risk assessment Teses de mestrado -2021