Repository logo
 
Publication

Characterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapies

2022-05-18Doctoral thesis Open access
Simple item page
dc.contributor.advisorFerreira, Fernando António da Costa
dc.contributor.advisorFerreira, João António Augusto
dc.contributor.advisorCorreia, Jorge Manuel de Jesus
dc.contributor.authorNascimento, Ana Catarina Gaspar do
dc.date.accessioned2022-06-01T17:08:22Z
dc.date.available2023-05-18T00:30:27Z
dc.date.issued2022-05-18
dc.descriptionTese de Doutoramento em Ciências Veterinárias na especialidade Ciências Biológicas e Biomédicas. Área de Morfologia e Funçãopt_PT
dc.description.abstractFeline mammary carcinoma (FMC) is one of the most common tumors in female cats, being highly malignant and leading to early metastasis. In most of the cases the diagnosis is late and often leads to mastectomy to prevent the formation of new tumors in the remaining mammary glands. Thus, the development of new diagnostic and prognostic tools and molecular therapies are crucial to improve the efficient detection and treatment of these animals. In this study, the main goals were to characterize distinct immune cell subpopulations in the tumor microenvironment (TME) of FMC and to evaluate the PD-1/PDL1 and the VEGF-A/VEGFRs pathways in serum and tissue samples of cats with mammary carcinoma, in order to suggest new diagnostic and prognostic biomarkers and novel therapies for FMC. Results showed that cats with mammary carcinoma with higher densities of stromal CD8+ tumor infiltrating lymphocytes (TILs) had longer disease-free survival and overall survival, suggesting its usefulness as a favorable and novel prognostic biomarker for FMC. Furthermore, and according to the molecular subtype, triple negative (TN) normal-like tumors showed higher densities of stromal CD3+, CD8+ and CD68+ immune cells, and lower expression of PD-L1 in TILs and cancer cells, compared to HER2-positive tumor subtype. These results suggest that HER2-positive tumors had a highly immunosuppressive TME. Additionally, results demonstrated that cats with HER2-positive and TN normal-like molecular subtypes showed higher serum PD-1, PD-L1, VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2 levels than healthy controls, suggesting that these molecules might be potential biomarkers for the diagnosis of cats with these two aggressive molecular subtypes. Results also suggest that these animals were under systemic immunosuppression, and may benefit from anti-PD- 1/PD-L1 immunotherapies or anti-angiogenic agents. In sum, these results identified a novel prognostic factor for FMC, and new molecules that may serve as promising non-invasive diagnostic biomarkers for cats with HER2-positive and TN normal-like molecular subtypes. Moreover, this project may lead to the development of new drugs, in order to improve the treatment of cats with mammary carcinoma. Additionally, the data obtained support the idea that spontaneous FMC is a suitable cancer model for the study of human breast cancer.pt_PT
dc.description.abstractRESUMO - CARACTERIZAÇÃO DA RESPOSTA IMUNITÁRIA NO CARCINOMA MAMÁRIO FELINO PARA O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO E TERAPIAS MOLECULARES - O carcinoma mamário felino (CMF) é um dos tumores mais comuns na gata, apresentando grande malignidade e mostrando frequente e rápida metastização. Na maioria dos casos, o diagnóstico é tardio, sendo necessário realizar mastectomia de modo a evitar a formação de novos tumores nas glândulas mamárias remanescentes. Assim, o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico e prognóstico e de terapias moleculares torna-se fundamental para melhorar a identificação e tratamento destes animais. Neste estudo, os principais objetivos foram: (i) a caracterização das diferentes subpopulações de células imunitárias no microambiente tumoral do CMF e (ii) a avaliação dos eixos PD-1/PDL1 e VEGF-A/VEGFRs em amostras de soro e tecidos tumorais de gatas com carcinoma mamário, de modo a encontrar novos biomarcadores de diagnóstico e de prognóstico e novos alvos terapêuticos para o CMF. Os resultados obtidos revelaram que as gatas com carcinomas mamários que apresentavam mais linfócitos T infiltrantes CD8+ localizados no estroma tinham maior tempo livre de doença e maior tempo de sobrevivência, sugerindo a utilização deste marcador como de favorável prognóstico. Por outro lado, os tumores triple negative (TN) normal-like apresentaram mais células imunitárias CD3+, CD8+ e CD68+ no estroma, e uma menor expressão de PD-L1 nos linfócitos infiltrantes e nas células tumorais, comparativamente ao subtipo HER2-positivo. Estes resultados sugerem que os tumores HER2-positivo apresentam um microambiente tumoral mais imunossupressor. Adicionalmente, os resultados obtidos também sugerem que os animais com os subtipos moleculares HER2-positivo e TN normal-like apresentam níveis séricos de PD-1, PD-L1, VEGF-A, VEGFR-1 e VEGFR-2 mais elevados do que o grupo controlo, sugerindo que estas moléculas podem ser potenciais biomarcadores de diagnóstico. Os resultados também demonstraram que estes animais apresentam uma imunossupressão sistémica, podendo beneficiar de imunoterapias anti-PD-1/PD-L1 e/ou de fármacos anti-angiogénicos. Em conclusão, os resultados apresentados nesta tese identificam um novo fator de prognóstico para o CMF e novas moléculas promissoras para o diagnóstico não invasivo de gatas com os subtipos moleculares HER2-positivo e TN normal-like, abrindo perspetivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Por último, os resultados obtidos reforçam a utilidade do CMF como modelo para estudos de oncologia comparada.pt_PT
dc.description.versionN/Apt_PT
dc.identifier.citationNascimento ACG. 2022. Characterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapies [dissertation]. Lisboa: FMV-Universidade de Lisboapt_PT
dc.identifier.tid101608888
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10400.5/24462
dc.language.isoengpt_PT
dc.publisherUniversidade de Lisboa, Faculdade de Medicina Veterináriapt_PT
dc.relationCIISA UIDB/00276/2020pt_PT
dc.relationCIISA INOV 2-2019pt_PT
dc.relationCIISA CONT20Set-18pt_PT
dc.subjectFeline mammary carcinomapt_PT
dc.subjectTumor microenvironmentpt_PT
dc.subjectTumor infiltrating lymphocytespt_PT
dc.subjectPD-1/PD-L1 axispt_PT
dc.subjectAngiogenesispt_PT
dc.subjectCarcinoma mamário felinopt_PT
dc.subjectMicroambiente tumoralpt_PT
dc.subjectLinfócitos infiltrantes tumoraispt_PT
dc.subjectEixo PD-1/PD-L1pt_PT
dc.subjectAngiogénesept_PT
dc.titleCharacterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapiespt_PT
dc.typedoctoral thesis
dspace.entity.typePublication
oaire.awardURIinfo:eu-repo/grantAgreement/FCT/3599-PPCDT/PTDC%2FCVT-EPI%2F3638%2F2014/PT
oaire.fundingStream3599-PPCDT
project.funder.identifierhttp://doi.org/10.13039/501100001871
project.funder.nameFundação para a Ciência e a Tecnologia
rcaap.embargofctParte dos resultados ainda não foi publicado em artigo científicopt_PT
rcaap.rightsopenAccesspt_PT
rcaap.typedoctoralThesispt_PT
relation.isProjectOfPublicationabc0808c-ecaf-4943-a80f-e0518090d048
relation.isProjectOfPublication.latestForDiscoveryabc0808c-ecaf-4943-a80f-e0518090d048

Files

Original bundle
Now showing 1 - 1 of 1
Thumbnail Image
Name:
Characterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapies_2.pdf
Size:
7.45 MB
Format:
Adobe Portable Document Format
Download
License bundle
Now showing 1 - 1 of 1
No Thumbnail Available
Name:
license.txt
Size:
1.71 KB
Format:
Item-specific license agreed upon to submission
Description:
Download

Collections

BFMV - Teses de Doutoramento
DMF - Teses de Doutoramento