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Publication
Characterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapies
| Name: | Description: | Size: | Format: | |
|---|---|---|---|---|
| 7.45 MB | Adobe PDF |
Abstract(s)
Feline mammary carcinoma (FMC) is one of the most common tumors in female cats,
being highly malignant and leading to early metastasis. In most of the cases the diagnosis is
late and often leads to mastectomy to prevent the formation of new tumors in the remaining
mammary glands. Thus, the development of new diagnostic and prognostic tools and
molecular therapies are crucial to improve the efficient detection and treatment of these
animals. In this study, the main goals were to characterize distinct immune cell
subpopulations in the tumor microenvironment (TME) of FMC and to evaluate the PD-1/PDL1
and the VEGF-A/VEGFRs pathways in serum and tissue samples of cats with mammary
carcinoma, in order to suggest new diagnostic and prognostic biomarkers and novel
therapies for FMC. Results showed that cats with mammary carcinoma with higher densities
of stromal CD8+ tumor infiltrating lymphocytes (TILs) had longer disease-free survival and
overall survival, suggesting its usefulness as a favorable and novel prognostic biomarker for
FMC. Furthermore, and according to the molecular subtype, triple negative (TN) normal-like
tumors showed higher densities of stromal CD3+, CD8+ and CD68+ immune cells, and lower
expression of PD-L1 in TILs and cancer cells, compared to HER2-positive tumor subtype.
These results suggest that HER2-positive tumors had a highly immunosuppressive TME.
Additionally, results demonstrated that cats with HER2-positive and TN normal-like molecular
subtypes showed higher serum PD-1, PD-L1, VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2 levels than
healthy controls, suggesting that these molecules might be potential biomarkers for the
diagnosis of cats with these two aggressive molecular subtypes. Results also suggest that
these animals were under systemic immunosuppression, and may benefit from anti-PD-
1/PD-L1 immunotherapies or anti-angiogenic agents. In sum, these results identified a novel
prognostic factor for FMC, and new molecules that may serve as promising non-invasive
diagnostic biomarkers for cats with HER2-positive and TN normal-like molecular subtypes.
Moreover, this project may lead to the development of new drugs, in order to improve the
treatment of cats with mammary carcinoma. Additionally, the data obtained support the idea
that spontaneous FMC is a suitable cancer model for the study of human breast cancer.
RESUMO - CARACTERIZAÇÃO DA RESPOSTA IMUNITÁRIA NO CARCINOMA MAMÁRIO FELINO PARA O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO E TERAPIAS MOLECULARES - O carcinoma mamário felino (CMF) é um dos tumores mais comuns na gata, apresentando grande malignidade e mostrando frequente e rápida metastização. Na maioria dos casos, o diagnóstico é tardio, sendo necessário realizar mastectomia de modo a evitar a formação de novos tumores nas glândulas mamárias remanescentes. Assim, o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico e prognóstico e de terapias moleculares torna-se fundamental para melhorar a identificação e tratamento destes animais. Neste estudo, os principais objetivos foram: (i) a caracterização das diferentes subpopulações de células imunitárias no microambiente tumoral do CMF e (ii) a avaliação dos eixos PD-1/PDL1 e VEGF-A/VEGFRs em amostras de soro e tecidos tumorais de gatas com carcinoma mamário, de modo a encontrar novos biomarcadores de diagnóstico e de prognóstico e novos alvos terapêuticos para o CMF. Os resultados obtidos revelaram que as gatas com carcinomas mamários que apresentavam mais linfócitos T infiltrantes CD8+ localizados no estroma tinham maior tempo livre de doença e maior tempo de sobrevivência, sugerindo a utilização deste marcador como de favorável prognóstico. Por outro lado, os tumores triple negative (TN) normal-like apresentaram mais células imunitárias CD3+, CD8+ e CD68+ no estroma, e uma menor expressão de PD-L1 nos linfócitos infiltrantes e nas células tumorais, comparativamente ao subtipo HER2-positivo. Estes resultados sugerem que os tumores HER2-positivo apresentam um microambiente tumoral mais imunossupressor. Adicionalmente, os resultados obtidos também sugerem que os animais com os subtipos moleculares HER2-positivo e TN normal-like apresentam níveis séricos de PD-1, PD-L1, VEGF-A, VEGFR-1 e VEGFR-2 mais elevados do que o grupo controlo, sugerindo que estas moléculas podem ser potenciais biomarcadores de diagnóstico. Os resultados também demonstraram que estes animais apresentam uma imunossupressão sistémica, podendo beneficiar de imunoterapias anti-PD-1/PD-L1 e/ou de fármacos anti-angiogénicos. Em conclusão, os resultados apresentados nesta tese identificam um novo fator de prognóstico para o CMF e novas moléculas promissoras para o diagnóstico não invasivo de gatas com os subtipos moleculares HER2-positivo e TN normal-like, abrindo perspetivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Por último, os resultados obtidos reforçam a utilidade do CMF como modelo para estudos de oncologia comparada.
RESUMO - CARACTERIZAÇÃO DA RESPOSTA IMUNITÁRIA NO CARCINOMA MAMÁRIO FELINO PARA O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO E TERAPIAS MOLECULARES - O carcinoma mamário felino (CMF) é um dos tumores mais comuns na gata, apresentando grande malignidade e mostrando frequente e rápida metastização. Na maioria dos casos, o diagnóstico é tardio, sendo necessário realizar mastectomia de modo a evitar a formação de novos tumores nas glândulas mamárias remanescentes. Assim, o desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico e prognóstico e de terapias moleculares torna-se fundamental para melhorar a identificação e tratamento destes animais. Neste estudo, os principais objetivos foram: (i) a caracterização das diferentes subpopulações de células imunitárias no microambiente tumoral do CMF e (ii) a avaliação dos eixos PD-1/PDL1 e VEGF-A/VEGFRs em amostras de soro e tecidos tumorais de gatas com carcinoma mamário, de modo a encontrar novos biomarcadores de diagnóstico e de prognóstico e novos alvos terapêuticos para o CMF. Os resultados obtidos revelaram que as gatas com carcinomas mamários que apresentavam mais linfócitos T infiltrantes CD8+ localizados no estroma tinham maior tempo livre de doença e maior tempo de sobrevivência, sugerindo a utilização deste marcador como de favorável prognóstico. Por outro lado, os tumores triple negative (TN) normal-like apresentaram mais células imunitárias CD3+, CD8+ e CD68+ no estroma, e uma menor expressão de PD-L1 nos linfócitos infiltrantes e nas células tumorais, comparativamente ao subtipo HER2-positivo. Estes resultados sugerem que os tumores HER2-positivo apresentam um microambiente tumoral mais imunossupressor. Adicionalmente, os resultados obtidos também sugerem que os animais com os subtipos moleculares HER2-positivo e TN normal-like apresentam níveis séricos de PD-1, PD-L1, VEGF-A, VEGFR-1 e VEGFR-2 mais elevados do que o grupo controlo, sugerindo que estas moléculas podem ser potenciais biomarcadores de diagnóstico. Os resultados também demonstraram que estes animais apresentam uma imunossupressão sistémica, podendo beneficiar de imunoterapias anti-PD-1/PD-L1 e/ou de fármacos anti-angiogénicos. Em conclusão, os resultados apresentados nesta tese identificam um novo fator de prognóstico para o CMF e novas moléculas promissoras para o diagnóstico não invasivo de gatas com os subtipos moleculares HER2-positivo e TN normal-like, abrindo perspetivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Por último, os resultados obtidos reforçam a utilidade do CMF como modelo para estudos de oncologia comparada.
Description
Tese de Doutoramento em Ciências Veterinárias na especialidade Ciências Biológicas e Biomédicas. Área de Morfologia e Função
Keywords
Feline mammary carcinoma Tumor microenvironment Tumor infiltrating lymphocytes PD-1/PD-L1 axis Angiogenesis Carcinoma mamário felino Microambiente tumoral Linfócitos infiltrantes tumorais Eixo PD-1/PD-L1 Angiogénese
Pedagogical Context
Citation
Nascimento ACG. 2022. Characterization of immune responses in feline mammary carcinoma towards the development of improved diagnostic tools and molecular therapies [dissertation]. Lisboa: FMV-Universidade de Lisboa
Publisher
Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina Veterinária