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Publicação
Analysis of the contribution of genes HP, ACE, MTHFR, HPSE1, HFE and CYBA to the development of heart failure : a step forward in risk stratification
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Autores
Resumo(s)
A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome clínica caracterizada por sintomas típicos associados à incapacidade do coração em bombear sangue, implicando uma oxigenação deficiente dos tecidos. Esta é uma doença complexa e multifatorial, cada vez mais relevante dado o envelhecimento generalizado da população, atingindo mais de 30% de indivíduos com mais de 85 anos e estimando-se um aumento da sua prevalência na ordem dos 30% até 2035 em Portugal. Assim, torna-se imperativo conhecer melhor os mecanismos que levam ao desenvolvimento da IC, sejam eles relacionados com fatores genéticos ou com fatores ambientais. Com doenças genéticas e hereditárias, como a hemocromatose, a serem causas importantes de IC, é fundamental perceber melhor o papel que diferentes genes têm na sua patogénese. Apesar de não se poder modificar genótipos, é muito importante perceber a associação entre genótipos e alelos e a IC para assim conseguir avaliar o risco de desenvolvimento da doença e, consequentemente, adotar estratégias precoces de prevenção, visto que o estabelecimento do risco cardiovascular começa, desde logo, com a herança genética. As causas da IC podem ser agrupadas em idiopáticas, isquémicas, sobrecarga de volume ou pressão, metabólicas/endócrinas, infiltrativas, inflamatórias ou hereditárias. Os genes HP, ACE, HPSE1, MTHFR, HFE e CYBA estão envolvidos em vários eventos associados com a doença como a funcionalidade das enzimas haptoglobina, enzima conversora da angiotensina e heparanase, os metabolismos do ácido fólico e ferro e mecanismos oxidativos.
Os objetivos deste estudo são investigar a contribuição dos genótipos das variantes Hp1/2 (HP), I/D (ACE), rs4693608 (HPSE1), C677T (MTHFR), H63D e C282Y (HFE) e C242T (CYBA) para o desenvolvimento de IC, individualmente ou em epistasia, e identificar interações específicas que possam oferecer proteção ou suscetibilidade para doença. Ao longo do tempo, vários polimorfismos têm sido estudados no contexto de doenças cardiovasculares. Alguns, como o polimorfismo C242T do gene CYBA, têm sido contraditoriamente associados, simultaneamente, a risco e proteção em diferentes estudos. Neste projeto, tentou-se esclarecer estas ambiguidades na perceção do papel de determinados genes.
V
Os genótipos de 143 doentes com IC e 246 controlos saudáveis foram previamente obtidos para análise. A análise estatística foi feita com recurso ao software SPSS® 26.0. A associação entre genótipos e alelos foi testada pelos testes Qui-Quadrado e Exato de Fisher. Os Odds Ratios foram calculados, bem como os intervalos de confiança correspondentes, com um nível de confiança de 95%. O teste Qui-Quadrado foi usado para células onde até 20% da contagem esperada era menor que 5, com um valor-p < 0.05. O teste exato de Fisher foi aplicado em células onde mais de 20% da contagem esperada era menor que 5, com um valor-p < 0,05. Os resultados foram ajustados para a idade e género. Para avaliar a normalidade, o teste Kolmogorov-Smirnov foi usado (para um n>30). Na presença de, pelo menos uma variável ou grupo que não seguisse a distribuição normal, o teste não paramétrico de Mann-Whitney foi aplicado para comparar a distribuição quanto à idade. O teste Qui-Quadrado foi usado para comparar a distribuição no que diz respeito ao género. Os genótipos foram agrupados, assim como os alelos (em relação à presença de um alelo específico) para avaliar as interações entre os seis genes estudados. Foram estabelecidas todas as combinações possíveis entre alelos e entre genótipos, tendo sido feita uma análise estatística individual para cada alelo, genótipo e interação epistática. Os resultados foram considerados estatisticamente significativos para um valor-p < 0,05.
Foi observado risco para o desenvolvimento de IC na presença de: 1) alelo T e genótipo CT do polimorfismo C677T; 2) epistasia entre os genótipos II e CC dos polimorfismos I/D e C282Y; 3) epistasia entre os genótipos II e HH dos polimorfismos I/D e H63D; 4) epistasia entre o genótipo CC do polimorfismo C242T e os genótipos CT, HH e 2-2 dos polimorfismos C677T, H63D e Hp1,Hp2, respetivamente; 5) epistasia entre os alelos 2 e C dos polimorfismos Hp1,Hp2 e C677T; 6) epistasia entre os alelos C e A dos polimorfismos C677T e rs4693608; 7) epistasia entre os alelos C e T dos polimorfismos C242T e C677T. Foi ainda observado um efeito protetor para o genótipo CC do polimorfismo C677T individualmente; na interação epistática entre o alelo D do polimorfismo I/D e o alelo C do polimorfismo C282Y e na interação epistática entre o alelo D do polimorfismo I/D e o alelo H do polimorfismo H63D.
De acordo com os resultados obtidos na análise individual dos genes e na análise epistática, foi possível concluir que:
VI
• O polimorfismo Hp1,Hp2 do gene HP representa risco quando associado com os polimorfismos C677T (no caso do alelo 2) e C242T (no caso do genótipo (2-2)), revelando, por isso, que o alelo 2 do polimorfismo Hp1,Hp2 pode representar risco para IC se presente num fundo genético específico.
• O polimorfismo I/D do gene ACE pode representar quer risco, quer proteção, em epistasia. As interações observadas entre o genótipo II deste polimorfismo e os genótipos CC e HH dos polimorfismos C282Y e H63D representaram risco. Ao mesmo tempo, as interações entre o alelo D do polimorfismo I/D e os alelos C e H dos mesmos polimorfismos (C282Y e H63D) mostraram proteção.
• O polimorfismo C677T do gene MTHFR foi o único que apresentou resultados relevantes e significativos estatisticamente na análise individual de genótipos e presença de alelos ajustada à idade e género. O genótipo CT e o alelo T, individualmente, representaram risco e o genótipo CC, proteção. O risco verificado com o genótipo CT foi exacerbado quando na presença simultânea do genótipo CC do polimorfismo C242T, observando-se que o alelo C do polimorfismo C242T e o alelo T do polimorfismo C677T predispõem para a doença. Foi também constatado que o alelo C do polimorfismo C677T (teoricamente protetor) se comportou de uma maneira diferente quando em epistasia com os alelos 2 e A dos polimorfismos Hp1,Hp2 e rs4693608, conferindo risco.
• Os polimorfismos C282Y e H63D do gene HFE revelaram risco e proteção, quando em associação com diferentes genes. Presentes juntamente com o genótipo II do polimorfismo I/D, conferiram risco para doença mas, quando presentes com o alelo D do mesmo polimorfismo, observou-se um efeito protetor. Foi também constatado que a interação entre o genótipo HH do polimorfismo H63D e o genótipo CC do polimorfismo C242T representou risco.
• Ao longo da análise, verificou-se que o genótipo CC do polimorfismo C242T apresentou risco para doença quando em interação epistática com os genótipos Hp(2-2), CT (C677T) e HH (H63D), assim como a presença do alelo C junto com o alelo T do polimorfismo C677T.
VII
Deste modo, concluiu-se que alguns genótipos e alelos que, teoricamente, se esperava que protegessem contra o desenvolvimento de IC, revelaram risco quando em epistasia. Daqui se infere que certos alelos se comportam de maneira diferente em diferentes fundos genéticos. Deduz-se também que há uma necessidade de integração de análises epistáticas no estudo de fatores genéticos e etiologias das mais variadas patologias, dado que elas poderão traduzir resultados inesperados em diferentes fundos genéticos e que melhor ajudarão a compreender o risco ou proteção conferidos por um certo genótipo ou alelo no contexto de uma certa doença. Salienta-se, por essa razão, que, em epistasia, um mesmo polimorfismo pode conferir risco e proteção e que, por isso, uma análise individual dos genes poderá não ser suficiente para a total compreensão da genética e do papel específico de diferentes genes/polimorfismos.
Heart Failure (HF) is a clinical syndrome characterised by typical symptoms, associated with a cardiac incapacity of pumping blood, which causes a deficient oxygen intake to the tissues. Genes HP, ACE, HPSE1, MTHFR, HFE and CYBA are involved in various events associated with the disease like the functionality of Haptoglobin, ACE and Heparanase enzymes, oxidative mechanisms and the metabolisms of Folic Acid and Iron. The purpose of this study is to investigate the contribution of variants Hp1/2 (HP), I/D (ACE), rs4693608 (HPSE1), C677T (MTHFR), H63D and C282Y (HFE) and C242T (CYBA) to the development of HF independently or in epistasis. Genotype data previously obtained in 143 HF patients and 246 healthy individuals was used to carry out analysis. The analysis of the data was performed with SPSS software. An association between genotypes or alleles with the disease was tested by Chi-Square or Fisher tests. Odds Ratios were calculated as well as the corresponding confidence intervals. We have observed an association of HF with: 1) the T allele and CT genotype of the C677T polymorphism; 2) epistasis between II and CC genotypes (I/D and C282Y polymorphisms); 3) epistasis between II and HH genotypes (I/D and H63D polymorphisms); 4) epistasis between CC genotype (C242T polymorphism) and CT, HH and 2-2 genotypes (C677T, H63D and Hp1,Hp2 polymorphisms); 5) epistasis between alleles 2 and C (Hp1,Hp2 and C677T polymorphisms); 6) epistasis between alleles C and A (C677T and rs4693608 polymorphisms); 7) Epistasis between alleles C and T (C242T and C677T polymorphisms). A protective effect was observed for the CC genotype of the C677T polymorphism; between allele D (I/D variation) and alleles C and H (C282Y and H63D polymorphisms, respectively). We concluded that HP, ACE, HPSE1, MTHFR, HFE and CYBA genes contribute to the susceptibility for HF individually or in epistasis.
Heart Failure (HF) is a clinical syndrome characterised by typical symptoms, associated with a cardiac incapacity of pumping blood, which causes a deficient oxygen intake to the tissues. Genes HP, ACE, HPSE1, MTHFR, HFE and CYBA are involved in various events associated with the disease like the functionality of Haptoglobin, ACE and Heparanase enzymes, oxidative mechanisms and the metabolisms of Folic Acid and Iron. The purpose of this study is to investigate the contribution of variants Hp1/2 (HP), I/D (ACE), rs4693608 (HPSE1), C677T (MTHFR), H63D and C282Y (HFE) and C242T (CYBA) to the development of HF independently or in epistasis. Genotype data previously obtained in 143 HF patients and 246 healthy individuals was used to carry out analysis. The analysis of the data was performed with SPSS software. An association between genotypes or alleles with the disease was tested by Chi-Square or Fisher tests. Odds Ratios were calculated as well as the corresponding confidence intervals. We have observed an association of HF with: 1) the T allele and CT genotype of the C677T polymorphism; 2) epistasis between II and CC genotypes (I/D and C282Y polymorphisms); 3) epistasis between II and HH genotypes (I/D and H63D polymorphisms); 4) epistasis between CC genotype (C242T polymorphism) and CT, HH and 2-2 genotypes (C677T, H63D and Hp1,Hp2 polymorphisms); 5) epistasis between alleles 2 and C (Hp1,Hp2 and C677T polymorphisms); 6) epistasis between alleles C and A (C677T and rs4693608 polymorphisms); 7) Epistasis between alleles C and T (C242T and C677T polymorphisms). A protective effect was observed for the CC genotype of the C677T polymorphism; between allele D (I/D variation) and alleles C and H (C282Y and H63D polymorphisms, respectively). We concluded that HP, ACE, HPSE1, MTHFR, HFE and CYBA genes contribute to the susceptibility for HF individually or in epistasis.
Descrição
Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023
Palavras-chave
Insuficiência cardíaca Interação epistática Genótipos Alelos Polimorfismos Genética