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Publicação
Synergistic effect of EP4 receptor agonist and rituximab on chronic lymphocytic leukemia
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Orientador(es)
Resumo(s)
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by accumulation of matureappearing, but dysfunctional, B-lymphocytes (B cells) expressing CD5+. It’s associated with old age, and diagnosis is very often accidental. Diagnosed patients can remain asymptomatic for a long time, but symptomatic patients experience generalized lymphadenopathy, fatigue and weight loss. Current available treatments present major side effects, significantly impairing patient’s quality-of-life. New and improved therapies are urging. The EP4 receptor is under scope as a promising therapeutic target. The EP4 receptor agonist PgE1-OH has previously shown potential in enhancing rituximab’s cytotoxic effect. Herein, we hypothesized that the underlying mechanism behind this effect is the modulation of NF-κB pathway. Western Blot analysis of the expression levels of p-IκBα, IκBα, Bcl-xL, p-p105 and p105 proteins, in Ramos treated with rituximab and/or PgE1-OH, suggest that PgE1-OH and rituximab affect NF-κB pathway, but further results are need to clarify the role of this pathway in cell death induced by these drugs. Furthermore, we evaluated the susceptibility to treatment of different individuals, by screening a panel of 15 Lymphoblastoid cell lines (LCLs) using MTS assays to assess relative cell viability upon treatment with rituximab and/or PgE1-OH. Results confirmed high influence of genetic variability. This work provided insights on a developing therapeutic strategy, whose applications may extend to other malignancies.
A Leucemia Linfocítica Crónica é caracterizada pela acumulação de linfócitos B maturos, mas disfuncionais que expressam CD5+. Está associada com o envelhecimento, e o seu diagnóstico é frequentemente acidental. Os doentes diagnosticados podem permanecer assintomáticos por muito tempo, mas quando sintomáticos apresentam linfadenopatia, fadiga e perda de peso generalizada. Actualmente, as terapêuticas disponíveis apresentam efeitos adversos significativos, que comprometem a qualidade de vida do doente. Torna-se, assim, premente desenvolver novas e melhoradas terapias. O receptor EP4 tem se revelado como um promissor alvo terapêutico e o agonista específico deste receptor, o PgE1-OH, demonstrou ser capaz de potenciar o efeito citotóxico do rituximab. Neste trabalho, colou-se a hipótese de que o mecanismo subjacente a este efeito seria a modulação da via do NF-κB. A análise por Western Blot dos níveis de expressão das proteínas p-IκBα, IκBα, Bcl-xL, p-105 e p105, em células Ramos tratadas com rituximab e/ou PgE1-OH, sugere que tanto o rituximab como PgE1-OH afectam a via do NF-κB, mas foi inconclusiva relativamente à hipótese do sinergismo ocorrer por esta via. Mais ainda, avaliou-se a susceptibilidade ao tratamento de diferentes indivíduos, efectuando-se um screening a 15 linhas celulares linfoblastóides, através de ensaios de MTS para determinar a viabilidade celular relativa após tratamento com rituximab e/ou PgE1-OH. Os resultados confirmaram a influência da variabilidade genética. Este trabalho forneceu informações sobre uma estratégia terapêutica em desenvolvimento, cujas aplicações se poderão estender a outras doenças malignas.
A Leucemia Linfocítica Crónica é caracterizada pela acumulação de linfócitos B maturos, mas disfuncionais que expressam CD5+. Está associada com o envelhecimento, e o seu diagnóstico é frequentemente acidental. Os doentes diagnosticados podem permanecer assintomáticos por muito tempo, mas quando sintomáticos apresentam linfadenopatia, fadiga e perda de peso generalizada. Actualmente, as terapêuticas disponíveis apresentam efeitos adversos significativos, que comprometem a qualidade de vida do doente. Torna-se, assim, premente desenvolver novas e melhoradas terapias. O receptor EP4 tem se revelado como um promissor alvo terapêutico e o agonista específico deste receptor, o PgE1-OH, demonstrou ser capaz de potenciar o efeito citotóxico do rituximab. Neste trabalho, colou-se a hipótese de que o mecanismo subjacente a este efeito seria a modulação da via do NF-κB. A análise por Western Blot dos níveis de expressão das proteínas p-IκBα, IκBα, Bcl-xL, p-105 e p105, em células Ramos tratadas com rituximab e/ou PgE1-OH, sugere que tanto o rituximab como PgE1-OH afectam a via do NF-κB, mas foi inconclusiva relativamente à hipótese do sinergismo ocorrer por esta via. Mais ainda, avaliou-se a susceptibilidade ao tratamento de diferentes indivíduos, efectuando-se um screening a 15 linhas celulares linfoblastóides, através de ensaios de MTS para determinar a viabilidade celular relativa após tratamento com rituximab e/ou PgE1-OH. Os resultados confirmaram a influência da variabilidade genética. Este trabalho forneceu informações sobre uma estratégia terapêutica em desenvolvimento, cujas aplicações se poderão estender a outras doenças malignas.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2014
Palavras-chave
Mestrado Integrado - 2014