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Abstract(s)
A preparação de soluções é uma operação que visa misturar uma quantidade predefinida de sólidos com um sistema de solventes. Num processo de lote convencional, esta operação é concluída quando a dissolução completa dos sólidos no sistema de solventes é confirmada, que geralmente é realizado por inspeção visual por um operador. Apesar de ser uma prática bem aceite na indústria, esse método apresenta variabilidade na avaliação. Além disso, a representatividade da amostra também pode ser um problema para operações em grande escala. As Tecnologias Analíticas de Processo (TAP) podem ser usadas como um método alternativo com uma maior sensibilidade, em que sondas e analisadores podem ser colocados dentro do processo para uma monitorização em tempo real do processo de dissolução e concentração de sólidos na solução, reduzindo assim o erro humano e aumentando a precisão da operação antes do processamento a jusante.
O objetivo desta dissertação foi avaliar o fim de dissolução de polímeros (HPMC, HPMC-AS e copovidona) e concentração através do uso de determinados equipamentos TAP para escolher a tecnologia mais adequada para este fim e, em seguida, desenvolver uma estratégia para concentração on-line e determinação do fim da dissolução. Nesta avaliação, diferentes ferramentas PAT foram utilizadas como segue: turbidez e atenuação para a determinação do ponto final de dissolução de polímeros e velocidade sônica, viscosidade e índice de refração para monitorar a concentração de polímero.
Foram feitos sete testes de dissolução de polímeros em sistemas de solventes binários (solvente orgânico + água) com diferentes percentagens. Os testes foram realizados num reator encamisado de 30L ligado através de tubos a um dispersor, numa atmosfera inertizada com azoto. O viscosímetro foi colocado no reator enquanto que o refratómetro, turbidímetro e o sensor de ultrassons foram colocados em linha.
Foram gerados volumes significativos de dados nos testes realizados, para os quais foi proposto o uso de um processamento estatístico de dados com o objetivo de aumentar o entendimento da evolução dos dados e entender que tecnologias podem fornecer melhor informação. Deste modo, foram feitas análises dos componentes principais usando o SIMCA®. Foi também realizada uma interpolação linear ao conjunto de dados coletado pelos vários equipamentos, uma vez que os dados foram coletados em diferentes intervalos. Deste modo, o conjunto de dados foi interpolado para ter o menor passo, correspondente a cinco segundos.
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A determinação do fim de dissolução dos polímeros foi feita usando o desvio padrão relativo móvel calculado a cada 30 segundos. A determinação dos limites de controlo (3s) foi feita numa região de estado estacionário, onde a flutuação dos dados dependeu apenas do ruído resultante do caudal de recirculação e do equipamento. A cada momento, calculou-se a média do desvio padrão relativo móvel até ao último momento de cada teste. A este valor, foram adicionados os limites de controlo. Foram impostas 2 condições para a determinação do fim de dissolução:
1. O desvio padrão relativo móvel tem de ser menor do que a sua média + 3s.
2. A condição anterior tem de se verificar consecutivamente durante pelo menos 1 minuto.
O objetivo da segunda condição foi garantir que a resposta da primeira condição não ocorresse muito rapidamente. Adicionalmente, a segunda condição pode reduzir a quantidade de falsos positivos fornecidos pela primeira condição, que podem ocorrer devido a ruido ou a alguma variação inesperada durante o processo.
Em relação à determinação do fim de dissolução dos polímeros, a variação de turbidez durante os tempos finais de dissolução foi residual e dependeu principalmente do caudal de recirculação e do ruido do equipamento e do sistema. Apesar de ambas as tecnologias serem sensíveis à presença de bolhas de azoto verificou-se que este efeito foi significativamente aumentado na atenuação, causando flutuações significativas do sinal. Adicionalmente, verificou-se que o sinal de atenuação esteve constante durante a adição de sólidos devendo-se provavelmente à presença de bolhas e ao caudal de recirculação elevado.
No entanto, verificou-se que as medições de turbidez foram mais fiáveis e robustas a tais fatores. Esta tecnologia foi capaz de monitorizar o processo de dissolução ao longo do tempo e distinguir diferentes perfis de turbidez – como as soluções de HPMC-AS, que tiveram perfis de turbidez distintos em comparação com o resto das soluções poliméricas. Em suma, a turbidez foi a tecnologia mais adequada para monitorar e determinar o fim da dissolução de polímeros considerando as condições atuais de processo e os polímeros e os sistemas de solventes utilizados.
Para a monitorização da concentração dos polímeros foram feitas curvas de calibração com medições off-line de soluções de concentrações conhecidas com o propósito de modelar uma relação entre a concentração dos polímeros em função da viscosidade/índice de refração e da temperatura. Foram também feitos gráficos de contorno de resposta a fim de se ter uma melhor visualização dos resultados. Os modelos construídos foram usados para prever a
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concentração dos polímeros ao longo do tempo em testes de referência. Devido a limitações na configuração dos equipamentos, para a medição do índice de refração uma amostra de 1 mL foi retirada do reator à temperatura de medição apropriada e rapidamente colocada no refratómetro para medição. No entanto, devido à forma como esta medição foi realizada esta não foi representativa para os níveis de temperatura pretendidos. Deste modo, não houve diferenças significativas nos valores de índice de refração com o aumento da temperatura. Assim, foram feitas medições das soluções de concentração conhecidas à temperatura ambiente (21ºC) a fim de se comparar com os modelos construídos com base na viscosidade.
Em relação à monitorização da concentração de polímeros, as medições de velocidade sónica foram principalmente seletivas ao tipo de solvente, mais especificamente, à percentagem de água. Os resultados mostraram que o tipo de polímero não teve influência na velocidade sónica. Foram identificadas falhas de dados em todos os testes realizados, que resultaram da presença de bolhas de azoto incorporadas durante a adição dos sólidos. As falhas de dados aumentaram com a percentagem de água no sistema de solventes, devido ao azoto ser mais solúvel em solventes orgânicos do que em água. Deste modo, a velocidade sónica não foi considerada adequada para a monitorização da concentração de polímeros, uma vez que as condições atuais de processo não foram compatíveis com as limitações da tecnologia.
Verificou-se que a viscosidade foi sensível ao tipo de polímero e solvente, enquanto o índice de refração foi predominantemente seletivo ao sistema solvente, permitindo diferenciar os testes com base neste parâmetro. Adicionalmente, os resultados mostraram que as medições de viscosidade foram mais afetadas pelo efeito da temperatura. Em relação aos modelos de predição de concentração, os modelos baseados na viscosidade obtiveram melhores resultados do que os modelos baseados no índice de refração, conseguindo prever a concentração dos polímeros dos testes de dissolução com maior precisão e tendo em conta o efeito da temperatura na viscosidade. No entanto, comparações entre os modelos de viscosidade e índice de refração não devem ser feitas, pois os modelos não foram feitos nas mesmas condições. Dito isto, ambas as tecnologias foram adequadas para monitorar a concentração de polímeros, contudo, para os polímeros e solventes utilizados, os resultados mostraram que a viscosidade foi a tecnologia mais adequada.
The preparation of solutions is an operation which aims to mixture a predefined solids mass with a solvent system. In a conventional batch process this operation is completed when complete dissolution of the solid material in solvent system is confirmed, which is typically performed by visual inspection by an operator. Despite being a well-accepted practice in the industry, this method introduces variability in the assessment. Moreover, the sample representativeness may be also a problem for large scale operations. Process Analytical Technologies (PAT) may be used as an alternative method with an increased readability, in which probes and analyzers may be placed within the process for a real-time monitoring of the dissolution process and solids concentration in solution, thus reducing human error and increasing the accuracy of the operation before downstream processing. The objective of this dissertation was to evaluate the dissolution end-point of polymers and concentration through the use of certain PAT equipment to choose the best suited technology for this purpose and then develop a strategy for on-line concentration and dissolution end-point determination. In this assessment different PAT tools were used as follows: turbidity and attenuation for the determination of the dissolution end-point of polymers and sonic velocity, viscosity and refractive index for monitoring the polymer concentration. The polymer dissolution end-point of seven planned experiments was determined using the relative standard deviation calculated using a moving block strategy. In such experiments, it was found that the turbidity measurements are less impacted by flowrate, equipment- and environmental-noise. Although both technologies were sensitive to the presence of nitrogen bubbles, this effect was significantly increased in attenuation causing significant fluctuations of the attenuation signal, which in more extreme conditions led to a loss of attenuation signal (e.g. during the addition of solids performed at a high flowrate and where gas incorporation occurred). Turbidity measurements were more robust to such factors and were capable of monitoring the dissolution process over time and were also able to distinguish different turbidity profiles – as HPMC-AS solutions (test 1 and 2), which had distinct turbidity profile comparing with the rest of polymeric solutions, indicating that this polymer may actually form colloids. For the current process conditions and the polymers and solvent systems used, it was concluded that the turbidity was the most suitable technology for monitoring the dissolution end-point of polymers. For the monitorization of the polymer concentration, calibration curves were developed with off-line measurements of solutions of known concentrations in order to model a relationship between the concentration of the polymer as a function of viscosity/refractive index and temperature, since both parameters are temperature-dependent. Regarding the concentration monitoring, the viscosity-based models accomplished better results than the refractive index-based models, managing to predict the concentration of polymers with greater accuracy and considering the temperature-effect on viscosity. Nevertheless, comparisons between models of viscosity and refractive index should not be made as these models were not built under the same conditions. That being said, both technologies were found to be suitable for monitoring the concentration of polymers, however, for the polymers and solvents used, the results have shown that viscosity was the most suitable tool. Sonic velocity measurements were mostly selective to the solvent type, more specifically, the percentage of water. Results showed that polymer type had no influence on sonic velocity. Moreover, data gaps were identified in all tests, which resulted from the presence of nitrogen bubbles incorporated during the solids addition. The gaps increased with the percentage of water in the solvent system, due to the nitrogen being more soluble in organic solvents than in water. Since the current process conditions were not compatible with the limitations of the technology sonic velocity was not considered suitable for concentration monitoring. Viscosity was sensitive to the polymer- and solvent-type whereas the refractive index was predominantly selective to the solvent system, allowing to differentiate tests based on this parameter. Moreover, the results have shown that there was an increased temperature-effect in viscosity measurements.
The preparation of solutions is an operation which aims to mixture a predefined solids mass with a solvent system. In a conventional batch process this operation is completed when complete dissolution of the solid material in solvent system is confirmed, which is typically performed by visual inspection by an operator. Despite being a well-accepted practice in the industry, this method introduces variability in the assessment. Moreover, the sample representativeness may be also a problem for large scale operations. Process Analytical Technologies (PAT) may be used as an alternative method with an increased readability, in which probes and analyzers may be placed within the process for a real-time monitoring of the dissolution process and solids concentration in solution, thus reducing human error and increasing the accuracy of the operation before downstream processing. The objective of this dissertation was to evaluate the dissolution end-point of polymers and concentration through the use of certain PAT equipment to choose the best suited technology for this purpose and then develop a strategy for on-line concentration and dissolution end-point determination. In this assessment different PAT tools were used as follows: turbidity and attenuation for the determination of the dissolution end-point of polymers and sonic velocity, viscosity and refractive index for monitoring the polymer concentration. The polymer dissolution end-point of seven planned experiments was determined using the relative standard deviation calculated using a moving block strategy. In such experiments, it was found that the turbidity measurements are less impacted by flowrate, equipment- and environmental-noise. Although both technologies were sensitive to the presence of nitrogen bubbles, this effect was significantly increased in attenuation causing significant fluctuations of the attenuation signal, which in more extreme conditions led to a loss of attenuation signal (e.g. during the addition of solids performed at a high flowrate and where gas incorporation occurred). Turbidity measurements were more robust to such factors and were capable of monitoring the dissolution process over time and were also able to distinguish different turbidity profiles – as HPMC-AS solutions (test 1 and 2), which had distinct turbidity profile comparing with the rest of polymeric solutions, indicating that this polymer may actually form colloids. For the current process conditions and the polymers and solvent systems used, it was concluded that the turbidity was the most suitable technology for monitoring the dissolution end-point of polymers. For the monitorization of the polymer concentration, calibration curves were developed with off-line measurements of solutions of known concentrations in order to model a relationship between the concentration of the polymer as a function of viscosity/refractive index and temperature, since both parameters are temperature-dependent. Regarding the concentration monitoring, the viscosity-based models accomplished better results than the refractive index-based models, managing to predict the concentration of polymers with greater accuracy and considering the temperature-effect on viscosity. Nevertheless, comparisons between models of viscosity and refractive index should not be made as these models were not built under the same conditions. That being said, both technologies were found to be suitable for monitoring the concentration of polymers, however, for the polymers and solvents used, the results have shown that viscosity was the most suitable tool. Sonic velocity measurements were mostly selective to the solvent type, more specifically, the percentage of water. Results showed that polymer type had no influence on sonic velocity. Moreover, data gaps were identified in all tests, which resulted from the presence of nitrogen bubbles incorporated during the solids addition. The gaps increased with the percentage of water in the solvent system, due to the nitrogen being more soluble in organic solvents than in water. Since the current process conditions were not compatible with the limitations of the technology sonic velocity was not considered suitable for concentration monitoring. Viscosity was sensitive to the polymer- and solvent-type whereas the refractive index was predominantly selective to the solvent system, allowing to differentiate tests based on this parameter. Moreover, the results have shown that there was an increased temperature-effect in viscosity measurements.
Description
Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
Keywords
Process analytical technology (PAT) Polymers Dissolution end-point determination Concentration monitoring Teses de mestrado - 2021