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Publicação
Development of a machine learning-based pipeline able to predict genes associated with diseases and cell processes using interpretable network embeddings
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 2.3 MB | Adobe PDF |
Orientador(es)
Resumo(s)
A revolução tecnológica no mundo da sequenciação observada nas últimas duas décadas levou a um
grande aumento no número de proteínas conhecidas. Porém, este aumento não foi correspondido com o
aumento no seu número de anotações proteicas, em particular acerca do seu envolvimento em processos
celulares e doenças. Atualmente, apenas cerca de 25% das proteínas humanas é conhecida por ter uma
associação a uma doença. A lenta expansão de conhecimento destas associações deve-se essencialmente
às técnicas experimentais necessárias para as descobrir, como por exemplo, estudos de ligação genética
e genome-wide association studies, uma vez que falham quando aplicados a doenças heterogéneas, ou
produzem números elevados de falsos positivos, respetivamente. Isto leva a um complexo processo de
validação de resultados, que inevitavelmente desacelera o processo de anotação.
O desenvolvimento de métodos capazes de produzir um número mais restrito de candidatos surge então
como uma necessidade para a mais eficaz descoberta de associações, com vários tipos de métodos
computacionais a terem sido desenvolvidos nas últimas décadas. Uma fração destes métodos foca-se no
uso de redes. Os mecanismos de processos celulares e doenças surgem da coordenação de múltiplas
proteínas que interagem fisicamente, formando módulos de doenças e de processos celulares numa rede
de interações biológicas. As redes biológicas podem ser representadas sob a forma de grafos, objectos
matemáticos que representam como um conjunto de entidades interage entre si. Os grafos são formados
por um conjuntos de nós (ou vértices), ligados entre si por arestas, permitindo a fácil representação e
análise de redes, como as de interação de proteínas. Estas redes podem então ser exploradas de forma a
encontrar padrões de interação que caracterizem as proteínas que fazem parte de um determinado
módulo, de modo a mais tarde expandir este conhecimento e encontrar novas proteínas candidatas que
possam eventualmente estar associadas a esse mesmo módulo e ser experimentalmente validadas. A
deteção dos padrões que caracterizam as proteínas associadas a cada módulo depende do uso de métricas
capazes de discriminar as relações de interesse que cada proteína apresenta, podendo estas métricas ir
desde a medição da distância de cada proteína ao módulo, ao uso de métodos mais complexos de difusão,
tais como Random Walks with Restart.
Muitos dos algoritmos já desenvolvidos focam-se no uso de métricas de proximidade, como o Closeness,
que mede a centralidade de um determinado nó na rede, ou realizando um teste hipergeométrico de
modo a analisar o enriquecimento de um nó em ligações com nós do módulo de interesse. A maioria dos
algoritmos disponíveis na literatura baseia-se apenas na informação dada pela relação de cada nó com
os nós do módulo em estudo, com uma minoria destes algoritmos a usar informação adicional de doenças
fenotipicamente semelhantes. O mapeamento do interactoma humano ainda está por concluir, e,
portanto, as redes de interação proteica usadas estão incompletas, faltando nós e arestas aos grafos
contruídos. Para além disso, os processos de deteção de associações estão expostos à presença de falsos
positivos. Tanto a incompletude das redes da interação como a presença de falsos positivos são fatores que podem afetar em larga escala as previsões de algoritmos que apenas se baseiam no próprio módulo,
dificultando então o processo de seleção de novos candidatos. Será, portanto, interessante o
desenvolvimento de um algoritmo capaz de usar uma maior fração dos dados ao seu dispor, sem
depender do uso de informação, como a semelhança fenotípica, que permita uma maior precisão
aquando da previsão de novos candidatos, mas também uma maior robustez sob a presença de alterações
na rede de interação ou de anotações incorretas.
Neste trabalho, é então proposto o desenvolvimento de um novo algoritmo para a previsão de novos
candidatos associados com doenças ou processos celulares designado de Gene Annotation Prediction
using Module-based Interpretable Network Embeddings (GAP-MINE). A maior contribuição deste
algoritmo é o uso de network embeddings facilmente interpretáveis num contexto biológico. Network
embeddings, são vetores usados para explicar a relação de cada nó da rede com os restantes através de
um espaço multidimensional. Estes podem ser adaptados ao contexto de nosso problema, e assim
explicar a relação que cada nó tem com cada módulo, criando, portanto, uma representação
multidimensional que pode ser usada para descobrir os padrões que caracterizam as proteínas associadas
a um determinado módulo, usando informação adicional contida no restante vetor. Para além disso, ao
exprimirem a relação de cada nó com os diferentes módulos, estes vetores permitem uma melhor
interpretação dos resultados, uma vez que permitem a análise dos módulos escolhidos.
O algoritmo desenvolvido é composto por 6 passos que podem ser facilmente adaptados consoante a
natureza do problema. Primeiramente, a rede de interação proteica foi construída utilizando as interações
disponíveis na bases de dados APID e HuRI, juntamente com as anotações de associação de proteínas a
processos e doenças, provenientes das bases de dados REACTOME e DisGeNET, respetivamente. A
rede criada apresenta um total de 17 204 nós, ligados por 260 960 arestas. Foram criados três tipos de
módulos: um de processos celulares, num total de 429, e dois do doença, que variam consoante a
conectividade do módulo em si, porém tendo origem nos mesmo dados, totalizando um total de 203
aquando da utilização de módulos conectados, e de 301 aquando da utilização de módulos mais dispersos
na rede. Cinco diferentes métricas foram, de seguida, aplicadas à rede (Hypergeometric Test, Closeness,
Betweenness, Fraction Betweenness e Random Walks with Restart) sendo modificadas das suas formas
normais de forma a explicar como cada nó se relaciona com os nós associados a um determinado
módulo. Ao serem aplicadas aos diferentes módulos, é então formado um embedding para cada nó de
dimensão igual ao número de módulos presentes na rede, resultando na matriz de embeddings de N vs.
M dimensões, onde N é o número de nós da rede e M o número de módulos. À matriz é depois aplicado
um passo de seleção, onde, para a classificação de um determinado módulo são selecionados os módulos
que mais contribuem para a discriminação das proteínas associadas e não associadas ao mesmo. Tendo
os módulos mais relevantes selecionados, os embeddings são fornecidos a um modelo de regressão
logística, um algoritmo de classificação, que é treinado e otimizado com uma validação cruzada de 10
passos. Este algoritmo de classificação é depois avaliado usando um conjunto de teste, e aplicado para
a totalidade dos dados de modo a prever as novas associações. Por fim, as associações previstas são
validadas através comparação dos termos da Gene Ontology e da Human Phenotype Ontology (este
último exclusivamente aplicado a proteínas de doença) em comum com os termos enriquecidos das
proteínas do módulo alvo, e pela procura do identificador da proteína e do nome do módulo em títulos
e resumos da literatura.
O algoritmo GAP-MINE foi primeiramente comparado com um modelo padrão que apenas utiliza os
valores obtidos para o módulo que se pretende classificar. Verificou-se que as Random Walks with
Restart são as melhores métricas a ser usadas para a previsão de novas proteínas associadas aos módulos,
obtendo valores medianos de F-Measure acima de 0.9 utilizando tanto o nosso algoritmo, como os
modelos padrão. Comparando o nosso algoritmo com os modelos padrão, foi possível observar que
foram obtidos resultados significativamente melhores em 2 dos 3 tipos de módulos aquando da utilização de tanto as Random Walks with Restart, como do Closeness como métricas, obtendo, no entanto, piores
resultados usando Betweenness e Fraction Betweenness.
Analisando as Random Walks with Restart em pormenor, foi possível verificar que a melhoria dos
resultados obtidos se deveu a um aumento da precisão em todos os módulos, à custa de capturar um
menor número de positivos. O mesmo comportamento foi verificado em testes feitos onde a rede
utilizada foi alterada para simular casos de falta de informação ou da inclusão de falsos positivos.
A combinação GAP-MINE com Random Walks with Restart foi também comparada com outros
algoritmos já estabelecidos (GenePANDA, Raw e MaxLink), tendo sido observado que o nosso algoritmo
é capaz de obter resultados significativamente melhores do que qualquer um dos três algoritmos.
De forma geral, as previsões feitas pelo nosso algoritmo mostram-se enriquecidas em termos relevantes
e relacionados com ostermos associados aos diferentes processos e doenças, tendo também sido possível
verificar a presença na literatura de algumas das novas associações.
Concluindo, o nosso algoritmo mostra-se ser uma alternativa capaz de prever novas associações entre
proteínas e processos celulares/doenças, com uma melhoria de precisão, o que deverá facilitar o processo
de validação experimental, e acelerar a descoberta de novas associações.
The rapid growth of genomic sequences has expanded the number of known proteins, however, their annotation mapping to known diseases and cell processes is still trailing. Protein mapping relies on experimental methods, such as linkage mapping studies, that are both expensive and time-consuming, so computational methods have emerged as alternatives for candidate prioritization. Network-based algorithms are one kind of algorithm that has been developed for this purpose. Diseases and cell processes are resultant of the coordination of multiple physically interacting proteins, thus, biological networks can be used to search for new proteins that frequently interact with other disease or process associated proteins. Although several algorithms have been developed to tackle this problem, most of them do not use the full extent of available information within the network for their predictions, only relying on the known proteins associated with the disease/cell process of interest, or only using additional information from phenotypically similar diseases. Here we propose GAP-MINE, a network-based algorithm with module-based interpretable embeddings, that uses additional modules to improve the prediction of new gene annotations. GAP-MINE is an adaptable algorithm with diverse possibilities in each of its several steps, such as the use of different classification algorithms or different protein interaction networks. We applied GAP-MINE in the discovery of newly associated genes for a total of 429 processes and 301 diseases. Using Random Walks with Restart as the scoring function, GAP-MINE shows median F-Measure scores consistently above 0.9. Compared to baseline and literature algorithms, GAP-MINE not only shows significantly better results but is also more precise and robust to the addition of noise, with its candidates showing biologically relevant annotations. GAP-MINE is therefore a suitable algorithm for gene annotation prediction and could be used to narrow down the number of genes to validate experimentally.
The rapid growth of genomic sequences has expanded the number of known proteins, however, their annotation mapping to known diseases and cell processes is still trailing. Protein mapping relies on experimental methods, such as linkage mapping studies, that are both expensive and time-consuming, so computational methods have emerged as alternatives for candidate prioritization. Network-based algorithms are one kind of algorithm that has been developed for this purpose. Diseases and cell processes are resultant of the coordination of multiple physically interacting proteins, thus, biological networks can be used to search for new proteins that frequently interact with other disease or process associated proteins. Although several algorithms have been developed to tackle this problem, most of them do not use the full extent of available information within the network for their predictions, only relying on the known proteins associated with the disease/cell process of interest, or only using additional information from phenotypically similar diseases. Here we propose GAP-MINE, a network-based algorithm with module-based interpretable embeddings, that uses additional modules to improve the prediction of new gene annotations. GAP-MINE is an adaptable algorithm with diverse possibilities in each of its several steps, such as the use of different classification algorithms or different protein interaction networks. We applied GAP-MINE in the discovery of newly associated genes for a total of 429 processes and 301 diseases. Using Random Walks with Restart as the scoring function, GAP-MINE shows median F-Measure scores consistently above 0.9. Compared to baseline and literature algorithms, GAP-MINE not only shows significantly better results but is also more precise and robust to the addition of noise, with its candidates showing biologically relevant annotations. GAP-MINE is therefore a suitable algorithm for gene annotation prediction and could be used to narrow down the number of genes to validate experimentally.
Descrição
Tese de Mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências
Palavras-chave
Aprendizagem automática Redes Biológicas Associações Doença-Proteína Associações Processo-Proteína Network Embeddings Teses de mestrado - 2023