A carregar...
Publicação
Identification of ligands and characterization of G protein-coupled receptor 27
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 2.41 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
G Protein-Coupled Receptors (GPCRs) are the major target for treatments of human diseases and the biggest family of receptors of the human genome. GPCRs (also called Seven TransMembrane Receptors, 7TM) are linked to G proteins and trigger signal transduction, which leads to a cellular response. This receptor superfamily has an important role in many physiological functions like vision, taste, cardiovascular and endocrine systems.
Well-characterized and studied receptors like β-adrenergic receptors (βAR) or vasopressin receptors, when stimulated by ligands, trigger a cascade of second messengers to induce a cellular response. The nature of the second messenger depends on the type of the activated G protein. In addition, the receptors are internalized and recruit arrestins. These molecules play an important role in recycling and internalization of GPCRs. However, the mechanism and specific ligands of several GPCRs are still unknown. The GPCRs without endogenous ligands discovered are designated as orphan GPCRs.
Super Conserved Receptor Expressed in the Brain (SREB) is a subfamily of three orphan GPCRs extremely conserved but still without known functions. GPR27 (also SREB1) is an orphan receptor expressed in pancreas endocrine cells, heart, reproductive organs and brain. GPR27 has still unknown signaling pathways and ligands. However, it seems to influence insulin promoter activity. Clinical reports with genetic analysis also suggest that this receptor could have an important role in the brain development.
Assays were conducted to study the GRPR27. The receptor was stimulated with four different molecules which had been identified in a library screening. Cells overexpressing GPR27 were stimulated and different pathways concerning G protein were studied, as well as β-arrestin recruitment and the internalization of the receptor. Most of the methods were supported by luciferase reporter assay and other related methods. GPR27 is a class A receptor, according to β-arrestin recruitment and could be a putative new drug target for Type 2 Diabetes Mellitus treatment.
Os Recetores Acoplados a Proteínas G (GPCRs) constituem o maior alvo terapêutico para patologias humanas e a maior família de recetores do genoma humano. Os GPCRs (também designados de Seven TransMembrane Receptors, 7TM) estão ligados a Proteínas G e desencadeiam transdução de sinal que leva a uma resposta celular. Esta superfamília de recetores tem um importante papel em muitas funções fisiológicas como visão, sabor, sistemas cardiovascular e endócrino. Recetores bem caracterizados e estudados como recetores β-adrenérgicos (βAR) ou para a vasopressina, quando estimulados por ligandos, desencadeiam uma cascata de segundos mensageiros que determinam uma resposta celular. A natureza dos segundos mensageiros depende do tipo de proteína G ativada. Além disso, os recetores são internalizados e recrutam arrestinas. Estas moléculas têm um papel importante na reciclagem e na internalização dos GPCRs. Contudo, o mecanismo e os ligandos específicos de muitos GPCRs estão ainda desconhecidos. Os GPCRs sem ligandos endógenos descritos são chamados de GPCRs órfãos. Super Conserved Receptor Expressed in the Brain (SREB) é uma subfamília de três GPCRs órfãos extramente conservados mas ainda sem funções conhecidas. O GPR27 (ou SREB1) é um recetor órfão expresso nas células endócrinas do pâncreas, coração, órgãos reprodutores e encéfalo. O GPR27 não tem ainda a via de sinalização e ligandos conhecidos. Contudo, parece regular a atividade no promotor de insulina. Casos clínicos com análise genética também sugerem que este recetor possa ter um papel importante no desenvolvimento encefálico. Ensaios foram efetuados para estudar o GPR27. O recetor foi estimulado com quatro moléculas diferentes que tinham sido identificados num screening de biblioteca de compostos. Células que sobre expressam GPR27 foram estimuladas e vias diferentes envolvendo proteínas G foram estudadas, assim como o recrutamento de β-arrestinas e internalização do recetor. A maioria dos métodos foi suportada por ensaios Luciferase repórter e outros métodos relacionados. O GPR27 é um recetor classe A, de acordo com recrutamento de β-arrestina e poderá ser um possível novo alvo terapêutico para a Diabetes Mellitus Tipo 2.
La plus grande famille des récepteurs du génome humain sont les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Il s'avère que ces derniers sont parmi les cibles les plus importantes au point de vue pharmacologique pour le traitement des maladies humaines. Lors de l'activation des RCPG (aussi appelés récepteurs à 7 domaines Trans-membranaire, 7TM), une cascade de réaction s'en suit via des seconds messagers pour aboutir à une réponse cellulaire. Cette superfamille de récepteurs a un rôle important dans de nombreuses fonctions physiologiques tels que la vision, le gout, le système cardiovasculaires et endocrines. Les récepteurs Beta adrénergiques et de la vasopressine par exemple sont eux aussi couplées aux protéines G. Le mode de fonctionnement de ces derniers a déjà été étudiée. Lors de leurs activations via un ligand, on sait qu'il y a une série de réactions via des seconds messagers qui aboutissent à une réponse cellulaire. La voie de signalisation dépend du type de protéine G couplée au récepteur. En plus, les récepteurs sont internalisés et des arrestines sont recrutées. Ces molécules ont un rôle important dans le recyclage et l'internalisation des RCPG. Tous les RCPG ainsi que leur mécanisme et leurs ligands ne sont pas bien connus. Certains n'ont pas de ligands endogènes, ils sont désignés RCPG orphelins. Super Conserved Receptor Expressed in the Brain (SREB) est une sous-famille de trois RCPG orphelins extrêmement conservés sans fonctions connues. Le GPR27 (également appelé SREB1) est un récepteur orphelin exprimé dans les cellules endocrines du pancréas, le cœur, les organes reproducteurs et le cerveau. La voie de signalisation de GPR27 ainsi que son ligand ne sont pas connus. Toutefois, il semblerait qu'il module l'activité du promoteur de l'insuline. Des rapports cliniques avec analyse génétique suggèrent également que ce récepteur pourrait avoir un rôle important dans le développement du cerveau. Des essais ont été réalisés pour étudier le GPR27. Le récepteur a été stimulé avec quatre molécules différentes qui avaient été identifiées dans un criblage d’une librairie. Les cellules surexprimant GPR27 ont été stimulées. Les différentes voies de signalisations des protéines G on été étudiées ainsi que le recrutement des β-arrestines et l'internalisation des récepteurs. La plupart des méthodes décrites sont basées sur des luciferases et d'autres méthodes conexes. Le GPR27 é un recepteur de classe A, selon le recrutement de β-arrestine et pourrait être un nouveau potentiel cible pour le traitement du Diabète Mellitus de type 2.
Os Recetores Acoplados a Proteínas G (GPCRs) constituem o maior alvo terapêutico para patologias humanas e a maior família de recetores do genoma humano. Os GPCRs (também designados de Seven TransMembrane Receptors, 7TM) estão ligados a Proteínas G e desencadeiam transdução de sinal que leva a uma resposta celular. Esta superfamília de recetores tem um importante papel em muitas funções fisiológicas como visão, sabor, sistemas cardiovascular e endócrino. Recetores bem caracterizados e estudados como recetores β-adrenérgicos (βAR) ou para a vasopressina, quando estimulados por ligandos, desencadeiam uma cascata de segundos mensageiros que determinam uma resposta celular. A natureza dos segundos mensageiros depende do tipo de proteína G ativada. Além disso, os recetores são internalizados e recrutam arrestinas. Estas moléculas têm um papel importante na reciclagem e na internalização dos GPCRs. Contudo, o mecanismo e os ligandos específicos de muitos GPCRs estão ainda desconhecidos. Os GPCRs sem ligandos endógenos descritos são chamados de GPCRs órfãos. Super Conserved Receptor Expressed in the Brain (SREB) é uma subfamília de três GPCRs órfãos extramente conservados mas ainda sem funções conhecidas. O GPR27 (ou SREB1) é um recetor órfão expresso nas células endócrinas do pâncreas, coração, órgãos reprodutores e encéfalo. O GPR27 não tem ainda a via de sinalização e ligandos conhecidos. Contudo, parece regular a atividade no promotor de insulina. Casos clínicos com análise genética também sugerem que este recetor possa ter um papel importante no desenvolvimento encefálico. Ensaios foram efetuados para estudar o GPR27. O recetor foi estimulado com quatro moléculas diferentes que tinham sido identificados num screening de biblioteca de compostos. Células que sobre expressam GPR27 foram estimuladas e vias diferentes envolvendo proteínas G foram estudadas, assim como o recrutamento de β-arrestinas e internalização do recetor. A maioria dos métodos foi suportada por ensaios Luciferase repórter e outros métodos relacionados. O GPR27 é um recetor classe A, de acordo com recrutamento de β-arrestina e poderá ser um possível novo alvo terapêutico para a Diabetes Mellitus Tipo 2.
La plus grande famille des récepteurs du génome humain sont les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Il s'avère que ces derniers sont parmi les cibles les plus importantes au point de vue pharmacologique pour le traitement des maladies humaines. Lors de l'activation des RCPG (aussi appelés récepteurs à 7 domaines Trans-membranaire, 7TM), une cascade de réaction s'en suit via des seconds messagers pour aboutir à une réponse cellulaire. Cette superfamille de récepteurs a un rôle important dans de nombreuses fonctions physiologiques tels que la vision, le gout, le système cardiovasculaires et endocrines. Les récepteurs Beta adrénergiques et de la vasopressine par exemple sont eux aussi couplées aux protéines G. Le mode de fonctionnement de ces derniers a déjà été étudiée. Lors de leurs activations via un ligand, on sait qu'il y a une série de réactions via des seconds messagers qui aboutissent à une réponse cellulaire. La voie de signalisation dépend du type de protéine G couplée au récepteur. En plus, les récepteurs sont internalisés et des arrestines sont recrutées. Ces molécules ont un rôle important dans le recyclage et l'internalisation des RCPG. Tous les RCPG ainsi que leur mécanisme et leurs ligands ne sont pas bien connus. Certains n'ont pas de ligands endogènes, ils sont désignés RCPG orphelins. Super Conserved Receptor Expressed in the Brain (SREB) est une sous-famille de trois RCPG orphelins extrêmement conservés sans fonctions connues. Le GPR27 (également appelé SREB1) est un récepteur orphelin exprimé dans les cellules endocrines du pancréas, le cœur, les organes reproducteurs et le cerveau. La voie de signalisation de GPR27 ainsi que son ligand ne sont pas connus. Toutefois, il semblerait qu'il module l'activité du promoteur de l'insuline. Des rapports cliniques avec analyse génétique suggèrent également que ce récepteur pourrait avoir un rôle important dans le développement du cerveau. Des essais ont été réalisés pour étudier le GPR27. Le récepteur a été stimulé avec quatre molécules différentes qui avaient été identifiées dans un criblage d’une librairie. Les cellules surexprimant GPR27 ont été stimulées. Les différentes voies de signalisations des protéines G on été étudiées ainsi que le recrutement des β-arrestines et l'internalisation des récepteurs. La plupart des méthodes décrites sont basées sur des luciferases et d'autres méthodes conexes. Le GPR27 é un recepteur de classe A, selon le recrutement de β-arrestine et pourrait être un nouveau potentiel cible pour le traitement du Diabète Mellitus de type 2.
Descrição
Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016
Palavras-chave
G Protein-coupled Receptor GPCR GPR27 Receptor G proteins Ligands β-arrestin SREB luciferase NanoLuc Type 2 Diabetes Mellitus Mestrado Integrado - 2016