A carregar...
Publicação
System-wide identification of cystic fibrosis disease map
| Nome: | Descrição: | Tamanho: | Formato: | |
|---|---|---|---|---|
| 5.13 MB | Adobe PDF |
Autores
Orientador(es)
Resumo(s)
A célula é um sistema complexo e altamente organizado com vários componentes que interagem entre si a vários níveis. Por este motivo, o estudo dos sistemas biológicos envolve vários elementos e variáveis, revelando-se uma tarefa de elevada dificuldade dada à complexidade dos seus mecanismos. Devido à sua diversidade, quer em função quer em estrutura, as proteínas são as moléculas biológicas mais abundantes destes sistemas. As interações proteína-proteína estão envolvidas na grande maioria dos processos celulares e desempenham um papel muito importante no desenvolvimento e progressão de várias doenças, incluindo a Fibrose Quística (FQ). A FQ é uma doença autossómica recessiva causada por mais de 2.100 variantes num único gene designado CFTR (do inglês "Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator"). Este gene codifica para um canal de cloreto (Cl- ) e bicarbonato (HCO3 - ) que se localiza na membrana apical das células epiteliais, estando assim presente nos epitélios de vários órgãos. Para além de promover o transporte de daqueles aniões, a proteína CFTR influencia os níveis de água na superfífie dos epitélios e regula outros canais e transportadores na membrana, revelando-se uma proteína essencial para a homeostase iónica epitelial. Na ausência de CFTR funcional, o conteúdo de água diminui, contribuindo, particularmente no pulmão, para um aumento da viscosidade e desidratação do muco que reveste as vias respiratórias, promovendo infeções consecutivas e consequentemente inflamação crónica, num ciclo que leva a uma destruição progressiva da função pulmonar, sendo a patologia deste órgão a principal causa de morbidade e mortalidade da FQ. Um dos grandes problemas associados à FQ consiste na diversidade de sintomas, com diferentes graus de severidade associados à doença que nem sempre se correlacionam com as variantes da CFTR. Das múltiplas variantes que ocorrem no gene CFTR, a mais comum consiste na deleção do resíduo fenilalanina na posição 508 (p. Phe508del), que causa um defeito no processamento e tráfego da proteína para a membrana plasmática, sendo maioritariamente degradada no reticulo endoplasmático e consequentemente incapaz de executar a sua função como canal aniónico na membrana apical. O facto das múltiplas variantes CFTR afetarem diferentes vias de sinalização e sistemas moleculares, cuja desregulação celular não é ainda totalmente compreendida, impede o desenvolvimento de terapias eficázes que possam ser aplicadas a todas as pessoas com esta doença. A investigação da FQ tem levado a um aumento de informação disponível em bases de dados relacionada com a expressão diferencial de genes e dos interatomas de algumas variantes da proteína CFTR. A literatura existente é uma das maiores fontes de xvi conhecimento que pode ser utilizada com o objetivo de elucidar a patologia dum sistema biológico complexo como a FQ. Neste momento, as bases de dados existentes que contêm esta informação associada à proteína CFTR e às suas interações durante o seu ciclo de vida não permitem distinguir entre a CFTR wild-type (wt) e as suas variantes, o que dificulta a sua interpretação.
Cystic Fibrosis (CF) is a life-threatening autosomal recessive disease caused by more than 2,100 variants in the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) gene, generating highly variable disease phenotypes. It is still not fully clear how variants in a single gene generate such a wide spectrum of symptoms and disease severity among people with CF (pwCF). Investigation of a multifaceted disorder like CF, albeit monogenic, requires adequate repositories of knowledge to facilitate a faster understanding of the molecular mechanisms involved and the design of novel and effective therapies to treat the basic defect. The aim of this doctoral work was to provide free access to available information on CF. The results of this work have been divided into two chapters. The first chapter comprises the building of a CF disease map, the CyFi-MAP, a tool to concentrate the current knowledge on CF biological pathways. CyFi-MAP consists of an interactive diagram representing the pathways and molecular mechanisms involved in CFTR protein life cycle, allowing the comparison of the wild-type (wt) protein with the most common variant, p. Phe508del-CFTR. The CyFi-MAP is an easy access resource with the possibility of online exploration allowing to interpret and understand CFTR protein interactions (PPIs) inside the cell and the changes that occur for the p. Phe508del-CFTR. The second chapter includes the development of a CF database, the CyFidb. CyFidb provides direct access to a comprehensive and web-accessible database presenting specific data related to various CFTR variants and wt-CFTR. This resource includes three types of data, PPIs, gene expression and functional analysis on several CFTR variants. The application of Bioinformatics and Systems Biology tools to the integration and representation of CF heterogenous data help to interpret their biological significance and the discovery of novel drug targets. Altogether, the results from this doctoral work bring an improvement in the availability of CF-related data to the community and contribute to the discovery of novel drug targets for this disease.
Cystic Fibrosis (CF) is a life-threatening autosomal recessive disease caused by more than 2,100 variants in the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) gene, generating highly variable disease phenotypes. It is still not fully clear how variants in a single gene generate such a wide spectrum of symptoms and disease severity among people with CF (pwCF). Investigation of a multifaceted disorder like CF, albeit monogenic, requires adequate repositories of knowledge to facilitate a faster understanding of the molecular mechanisms involved and the design of novel and effective therapies to treat the basic defect. The aim of this doctoral work was to provide free access to available information on CF. The results of this work have been divided into two chapters. The first chapter comprises the building of a CF disease map, the CyFi-MAP, a tool to concentrate the current knowledge on CF biological pathways. CyFi-MAP consists of an interactive diagram representing the pathways and molecular mechanisms involved in CFTR protein life cycle, allowing the comparison of the wild-type (wt) protein with the most common variant, p. Phe508del-CFTR. The CyFi-MAP is an easy access resource with the possibility of online exploration allowing to interpret and understand CFTR protein interactions (PPIs) inside the cell and the changes that occur for the p. Phe508del-CFTR. The second chapter includes the development of a CF database, the CyFidb. CyFidb provides direct access to a comprehensive and web-accessible database presenting specific data related to various CFTR variants and wt-CFTR. This resource includes three types of data, PPIs, gene expression and functional analysis on several CFTR variants. The application of Bioinformatics and Systems Biology tools to the integration and representation of CF heterogenous data help to interpret their biological significance and the discovery of novel drug targets. Altogether, the results from this doctoral work bring an improvement in the availability of CF-related data to the community and contribute to the discovery of novel drug targets for this disease.
Descrição
Tese de doutoramento em Biologia (Biologia de Sistemas), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2025.
Palavras-chave
Cystic Fibrosis CFTR Systems Biology database disease map Fibrose Quística Biologia de Sistemas Mapa de doença Base de dados CFTR