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Publicação
Mecanismos de ação e ação terapêutica dos inibidores do proteossoma no mieloma múltiplo : artigo de revisão
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Orientador(es)
Resumo(s)
Since the publication of the clinical and preclinical trials of bortezomib (BTZ), the first proteossome inhibitor (PI) approved for the treatment of relapsed/ refractory multiple myeloma (MM), there was a shift in the management of MM that has substantially improved survival in MM patients over the past decade. Their mechanism of action, through the reversible inhibition of 26S proteossome, results in disrupting multiple cellular signaling pathways involved in MM cell growth, proliferation and survival. Although first approved as a single agent in the relapsed setting, bortezomib is now predominantly used in combination regimens. BTZ is now an established component of induction therapy for either eligible or ineligible patients for autologous
stem cell transplantation. Furthermore, a new route of bortezomib administration, subcutaneous infusion, has recently been approved. Recently, several new agents have been introduced into the clinic, including arfilzomib, marizomib, and MLN9708, and trials investigating these second generation PIs in patients with relapsed/ refractory MMs have demonstrated positive results.
Desde as primeiras publicações de ensaios pré-clínicos e clínicos do bortezomib (BTZ), o primeiro inibidor do proteossoma (IP) aprovado para o tratamento do mieloma múltiplo (MM) refractário/ recidivante, houve uma mudança na abordagem ao mieloma múltiplo que culminou num aumento da sobrevida global dos doentes na última década. O seu mecanismo de acção, por inibição reversível do proteossoma 26S, resulta na disrupção de múltiplas vias de sinalização envolvidas no crescimento, proliferação e sobrevivência das células neoplásicas. Apesar de aprovado inicialmente como agente em monoterapia para o tratamento das formas recidivantes, o BTZ é actualmente utilizado em esquemas de combinação, com melhoria da sua eficácia e menor toxicidade. O BTZ é hoje um componente estabelecido da terapêutica de indução quer em doentes elegíveis quer nos não para transplante autólogo de células estaminais. Adicionalmente uma nova via de administração subcutânea foi aprovada. Recentemente novos agentes foram introduzidos na clínica especialmente desenvolvidos para ultrapassar as limitações relativas à resistências e neurotoxicidade do BTZ, nomeadamente carfilzomib, marizomib e MLN9708, sendo que a investigação destes inibidores do proteossoma no mieloma múltiplo refractário/ recidivante tem apontado resultados positivos.
Desde as primeiras publicações de ensaios pré-clínicos e clínicos do bortezomib (BTZ), o primeiro inibidor do proteossoma (IP) aprovado para o tratamento do mieloma múltiplo (MM) refractário/ recidivante, houve uma mudança na abordagem ao mieloma múltiplo que culminou num aumento da sobrevida global dos doentes na última década. O seu mecanismo de acção, por inibição reversível do proteossoma 26S, resulta na disrupção de múltiplas vias de sinalização envolvidas no crescimento, proliferação e sobrevivência das células neoplásicas. Apesar de aprovado inicialmente como agente em monoterapia para o tratamento das formas recidivantes, o BTZ é actualmente utilizado em esquemas de combinação, com melhoria da sua eficácia e menor toxicidade. O BTZ é hoje um componente estabelecido da terapêutica de indução quer em doentes elegíveis quer nos não para transplante autólogo de células estaminais. Adicionalmente uma nova via de administração subcutânea foi aprovada. Recentemente novos agentes foram introduzidos na clínica especialmente desenvolvidos para ultrapassar as limitações relativas à resistências e neurotoxicidade do BTZ, nomeadamente carfilzomib, marizomib e MLN9708, sendo que a investigação destes inibidores do proteossoma no mieloma múltiplo refractário/ recidivante tem apontado resultados positivos.
Descrição
Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014
Palavras-chave
Via ubiquitina-proteossoma Inibidores do protessoma Bortezomib Mieloma múltiplo