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Publicação
Tumor infiltrating lymphocytes and PD-1/PD-L1 expression in primary tumors and bone metastases from solid cancers
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Orientador(es)
Resumo(s)
As metástases ósseas são comuns em doentes com tumores da mama, próstata, pulmão ou rim. Estas metástases representam uma importante causa de morbilidade e de aumento dos custos inerentes aos cuidados de saúde, secundariamente aos eventos esqueléticos que poderão originar, de que são exemplo as fraturas patológicas, lesões neurológicas agudas secundárias a compressão da medula espinhal, hipercalcémia ou a simples necessidade de radioterapia para tratamento sintomático. O tecido ósseo é um terreno particularmente fértil, sendo um dos locais preferenciais para que metástases possam ocorrer. O processo que regula a ocorrência de metástases ósseas é complexo, requerendo uma ampla rede de interações entre as células tumorais e o microambiente ósseo onde o tumor irá proliferar. No entanto, ainda se desconhece em pormenor o mecanismo responsável pelo tropismo ósseo dos tumores, sendo certo que as características e abundância de vasos sanguíneos existentes na medula óssea desempenham um papel central. Em sentido contrário, a fisiopatologia das metástases ósseas foi amplamente investigada e decifrada. Em última análise, o desenvolvimento de metástases ósseas será responsável pelo desequilíbrio da homeostasia óssea, nomeadamente no que respeita à sua formação e reabsorção, gerando fragilidade e consequente potencial para eventos esqueléticos com importante impacto no prognóstico e qualidade de vida dos doentes.
Simultaneamente, a imunoterapia tem-se revelado como uma poderosa arma terapêutica no tratamento de diferentes neoplasias. Por este motivo, tem-se atribuído uma importância crescente à necessidade de caracterizar imunologicamente os tumores primários e suas metástases. Contudo, persiste um desconhecimento significativo relativamente a este tema, e que é ainda mais proeminente no caso específico das metástases ósseas. Os princípios básicos que regulam a imunoterapia residem na capacidade que o sistema imunológico detém para reconhecer e destruir células tumorais. No entanto, os tumores apresentam a capacidade única de modificarem as suas moléculas de superfície de modo a não serem detetados pelas células do sistema imunológico. Nesta sequência de eventos, a imunoterapia permitirá recuperar a capacidade do sistema imune reconhecer e atuar contra o tumor. Este processo poderá ser desencadeado utilizando fármacos como os denominados inibidores de checkpoint imunitários, nomeadamente inibidores da programmed cell death protein 1 (PD-1), expressa na superfície das células imunológicas T, e inibidores do programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1), essencialmente expresso pelas células tumorais. Os inibidores de checkpoint irão impedir a ativação do PD-1 pelo PD-L1, promovendo uma resposta imunológica anti-tumoral. É neste particular contexto que o estudo do microambiente tumoral, em particular a deteção de células imunológicas intra-tumorais e expressão de PD-1 e PD-L1 se tornam relevantes.
Apesar da intensa investigação que caracteriza esta área do conhecimento, a literatura atual apresenta dados contraditórios, com alguns autores reportando diferenças significativas entre a expressão PD-1 e PD-L1 nos tumores primários e respetivas metástases à distância, enquanto outros relatam valores perfeitamente sobreponíveis. Para além destes factos, o perfil imunológico apresentado pelas metástases à distância parece ser extremamente heterogéneo, com diferentes níveis de expressão de PD-1 e PD-L1 observados entre as diferentes metástases embora, uma vez mais, não seja consensual entre diferentes estudos. É plausível e provável que o microambiente específico de cada foco de metastização promova diferentes estímulos sobre as metástases locais, influenciando o perfil imunológico apresentado. No entanto, todos estes achados apresentam um elevado nível de incerteza que merece ser escrutinado, tendo como objetivo final a melhor compreensão do fenómeno que encerra o perfil imunológico de um determinado tumor primário e sua metástase. De modo a elucidar as dúvidas existentes no que respeita às variações de perfil imunológico entre o tumor primário e a(s) metástase(s) correspondentes, serão necessários estudos centrados numa determinada neoplasia e locais específicos de metastização à distância. Neste sentido, esta dissertação pretende fazer uma revisão da literatura focada nas evidências existentes para as metástases ósseas; bem como, à luz do conhecimento atual, propor estudos que possam contribuir para elucidar o seu perfil imunológico e correlação com o respetivo tumor primário.
Bone is a common site for metastases in patients with cancer, with some tumors such as breast, prostate, lung or renal cell carcinoma frequently originating metastases into this anatomical site. Bone metastases are a major cause for patients’ morbidity and increased healthcare costs, since they can originate skeletal-related events as pathologic fractures, acute spinal cord compression, hypercalcemia or the need for radiotherapy. With immunotherapy as an emerging powerful weapon to optimize the clinical approach to different cancers, greater concern has been raised regarding the characterization of the immune profile of primary tumors and distant metastases. However, there is a striking lack of knowledge enclosing this subject, which is even more prominent for the particular case of bone metastases. Despite an intense investigation in this field, current literature is full of conflicting findings with some authors reporting significant differential expression of programmed cell death protein 1 (PD-1) and programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1) between primary tumors and distant metastases, while others could not find any relevant difference. In addition, among distant metastases, the immune profile seems to be extremely heterogeneous, with different PD-1 and PD-L1 expressions observed for different metastatic sites. Again, these findings are also contradictory depending on the studies. It is most likely that specific metastatic microenvironments promote different stimuli for local metastatic development, which will influence the immune profile. However, all these findings present a high level of uncertainty that must be scrutinized to better understand the immune profile phenomenon for any given tumor and metastatic site. Additional studies focusing in particular tumors and specific metastatic sites are lacking. As such, this thesis intends to deeply review this topic; as well to present future study hypothesis, which could help to clarify the immune profile characterization among bone metastases and its correlation with the respective primary tumor.
Bone is a common site for metastases in patients with cancer, with some tumors such as breast, prostate, lung or renal cell carcinoma frequently originating metastases into this anatomical site. Bone metastases are a major cause for patients’ morbidity and increased healthcare costs, since they can originate skeletal-related events as pathologic fractures, acute spinal cord compression, hypercalcemia or the need for radiotherapy. With immunotherapy as an emerging powerful weapon to optimize the clinical approach to different cancers, greater concern has been raised regarding the characterization of the immune profile of primary tumors and distant metastases. However, there is a striking lack of knowledge enclosing this subject, which is even more prominent for the particular case of bone metastases. Despite an intense investigation in this field, current literature is full of conflicting findings with some authors reporting significant differential expression of programmed cell death protein 1 (PD-1) and programmed cell death protein ligand 1 (PD-L1) between primary tumors and distant metastases, while others could not find any relevant difference. In addition, among distant metastases, the immune profile seems to be extremely heterogeneous, with different PD-1 and PD-L1 expressions observed for different metastatic sites. Again, these findings are also contradictory depending on the studies. It is most likely that specific metastatic microenvironments promote different stimuli for local metastatic development, which will influence the immune profile. However, all these findings present a high level of uncertainty that must be scrutinized to better understand the immune profile phenomenon for any given tumor and metastatic site. Additional studies focusing in particular tumors and specific metastatic sites are lacking. As such, this thesis intends to deeply review this topic; as well to present future study hypothesis, which could help to clarify the immune profile characterization among bone metastases and its correlation with the respective primary tumor.
Descrição
Tese de mestrado, Oncobiologia, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2022
Palavras-chave
Osso e ossos Metástase neoplásica Linfócitos do interstício tumoral Receptor de morte celular programada 1 Programmed cell death protein ligand 1 Microambiente tumoral Perfil imunológico tumoral Teses de mestrado - 2022