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A machine learning based drug discovery pipeline: finding new therapies for Cystic Fibrosis
Publication . Sousa, Paulo Nuno Hilário Teixeira de; Falcão, André Osório e Cruz de Azerêdo,1969-; Farinha, Carlos,1973-
O avanço tecnológico e a crescente disponibilidade de dados públicos levaram ao desenvolvimento de metodologias robustas de predição de atividade de compostos com base em aprendizagem automática. Estas metodologias apresentam maior rapidez, eficiência e menores custos que os métodos tradicionais de descoberta de fármacos. Fibrose Quística (FQ) é uma doença autossómica progressiva para a qual existe urgente necessidade de surgimento de novas terapias. Mutações no gene CFTR nos pacientes de FQ levam à produção deficiente do canal de membrana de transporte de aniões CFTR, gerando desequilíbrios iónicos e transporte
anormal de fluidos. FQ afeta vários órgãos, os pulmões com mais gravidade, sendo normalmente devido a problemas nestes a causa de morte prematura. A mutação mais prevalente e relevante em FQ é a deleção da fenilalanina 508 (F508del-CFTR). Por esta razão, os principais esforços de descoberta de novos fármacos são direcionados a corrigir ou amenizar os feitos desta mutação.
Foi criada uma metodologia com recurso a modelos de aprendizagem automática de classificação e regressão baseada em máquinas de vetores de suporte e Random Forests para descoberta de compostos com potencial terapêutico em FQ a partir de bases de dados de compostos de acesso público. Os compostos mais promissores foram selecionados e testados em laboratório através de ensaios de imunofluorescência com microscopia automatizada de triagem e análise de alto rendimento sobre o efeito na F508del-CFTR, com base na eficiência de tráfego da F508del-CFTR para a membrana plasmática. Os 10 compostos com melhores resultados neste ensaio foram validados com Western Blot e comparados com dois conhecidos compostos corretores da F508del-CFTR. 4 compostos foram identificados como promissores compostos terapêuticos para FQ.
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Entidade financiadora
Fundação para a Ciência e a Tecnologia
Programa de financiamento
3599-PPCDT
Número da atribuição
PTDC/EEI-ESS/4923/2014