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Exploring the biophysical properties of biological membranes: from ceramide domains to lipid droplets

Publication . Ventura, Ana; Silva, Liana Casquinha da; Prieto, Manuel; Futerman, Anthony

Actualmente é reconhecido que a organização da membrana e as suas propriedades são reguladores de funções celulares. As alterações na organização membranar e a formação de domínios ordenados estão implicados em diversos processos biológicos, tais como na sinalização celular. As ceramidas constituem as cadeias estruturais de todos os esfingolípidos complexos, e são considerados lípidos bioactivos capazes de modular vários processos celulares e implicados no desenvolvimento de várias doenças. O mecanismo molecular subjacente ao modo de acção das ceramidas parece estar relacionado com o modo como estes lípidos alteram as propriedades biofísicas das membranas, nomeadamente através da formação de domínios enriquecidos em ceramida. No entanto, o efeito da ceramida nas propriedades das membranas são complexos e dependem tanto da composição lipídica da membrana como da estrutura da ceramida, e estão pouco caracterizados em situações que mimetizem comportamentos biológicos. Por isso, este estudo tem como objectivo investigar o impacto biofísico das ceramidas em membranas biológicas e em condições fisiologicamente relevantes, e identificar as consequências biológicas associadas a estas alterações. Vários estudos foram feitos tendo como objectivo i) melhorar a caracterização das ceramidas em membranas artificiais e ii) desenvolver e implementar metodologias biofísicas para caracterizar as propriedades de membranas e organelos em células e em condições fisiológicas. Os resultados obtidos neste estudo confirmam a complexidade associadas às alterações promovidas pela ceramida nas propriedades biofísicas das membranas, que passam pela formação de fases gel metaestáveis interdigitadas. Para além disso, também é mostrado que a formação de ceramida induzida por factores de stress promove alterações na fluidez da membrana plasmática, nos lisossomas e na célula em geral. A capacidade da ceramida promover um aumento da ordem da membrana, causado pela formação dos domínios gel de ceramida, está coordenado com o aumento da internalização de sondas lipofílicas, e é acompanhado por um aumento na internalização de vesiculas enriquecidas em ceramida, as quais são transportadas através da via endo/lisossomal. Além disso, este estudo mostra que a formação de ceramida e as alterações biofísicas estão associadas ao metabolismo e propriedades das gotículas lipídicas (“lipid droplets”). Resumindo, este estudo demostra que as acções biológicas da ceramida poderão estar associadas às alterações biofísicas induzidas nas membranas. O efeito das ceramidas nas propriedades das membranas propaga-se para além do local onde são formadas, e envolvem alterações em vários organelos. Estas evidências sugerem que activação de alvos intracelulares relacionados com as ceramidas possa ser mediada pelas vesiculas enriquecidas em ceramida com propriedades biofísicas únicas.

2023-06Doctoral thesis

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