Expanding the druggable target space

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Chemslotprotein : expanding the druggable universe to unlock chemists´creativity

Publication . Carvalho, Ismael Rufino de; Aniceto, Natália Luísa de Moura; Guedes, Rita Alexandra do Nascimento Cardoso

A descoberta de novos medicamentos tem-se centrado predominantemente num subconjunto limitado de alvos do proteoma humano, representando apenas 15% do total de proteínas. Isto acontece porque os cientistas apenas se focam num pequeno conjunto de proteínas, de forma a evitar alvos e vias de sinalização para as quais ainda pouco se conhece. Consequentemente, existem profundas lacunas de identificação e validação de novos alvos farmacêuticos, o que leva a que cerca de 85% dos alvos associados a doenças permaneçam inexplorados. De forma a contribuir para melhorar o conhecimento nesta área, esta tese realiza uma série de estudos computacionais com o principal objetivo de identificar e analisar sítios de ligação de proteínas de forma a facilitar a descoberta de novos alvos cuja função possa ser modulada. Para atingir estes objetivos, este projeto categoriza as proteínas em três grupos distintos, com base no trabalho de Oprea e colaboradores, bem como em dados dos bancos de dados UniProt, ChEMBL e Protein Data Bank (PDB). O primeiro grupo contém proteínas para as quais existem medicamentos já aprovados ou que se encontram em ensaios clínicos, classificando-os como “Alvos Bem Conhecidos” (WKT). O segundo grupo contém proteínas para as quais ainda não foram identificados compostos ativos, designados como “Alvos Yet NOT druggable” (YNOTs). Por fim, o último grupo contém alvos que apresentam desafios para modelação, que classificamos como de “Difícil Obtenção de Efeito Farmacológico” (DOPE). A abordagem analítica utilizada envolve a identificação de cavidades para cada um dos PDB’s associados aos três grupos. Para isso, utilizámos o software CAVIAR, que possibilita a identificação de cavidades nas proteínas, incluindo os seus sítios de ligação. Posteriormente, realizámos uma procura por semelhança de cavidades com o grupo WKT. Os alvos mais promissores encontrados no grupo dos YNOTs foram, a estrutura cristalina da isobutiril-CoA desidrogenase complexada com o seu substrato e a estrutura cristalina da decarboxilase do ácido UDP-glucurónico humano. Para o grupo DOPE, o alvo mais promissor encontrado foi a subunidade delta da fosfodiesterase 6 (PDE6δ). Além disso, obtivemos um conjunto de 178 proteínas que consideramos como promissores alvos farmacológicos.

2023-12-20Master thesis

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