Synthesis and Pre-clinical Evaluation of Novel Estradiol-Based Indium Complexes for Targeted Radiotherapy of Tumors

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Avaliação do potencial clínico de novos ligandos para o receptor estrogénico em diagnóstico e terapia de tumores da mama

Publication . Cunha, Susana Manuela Pereira da, 1982-; Gano, Maria de Lurdes Barrela Patrício, 1960-; Santos, Isabel Rego dos, 1948-; Garcia, Maria Helena Anselmo Viegas, 1947-

O trabalho apresentado nesta tese teve como objectivo o desenvolvimento de novas moléculas da família do estradiol com especificidade biológica para o receptor de estrogénio (RE) e com interesse no diagnóstico, prognóstico e/ou terapia sistémica de carcinomas invasivos da mama. Com esse objectivo, procedeu-se à síntese e caracterização de derivados de estradiol (L1-L7), funcionalizados na posição C16, com diferentes unidades quelantes bifuncionais (DOTA, DTPA; DOTAGA e NOTAGA) ou com uma unidade intercaladora de ADN, o alaranjado de acridina AO (3.8) ou com uma sonda fluorescente, BODIPY (4.3, 4.4). Estes conjugados foram sintetizados na perspectiva de veicularem selectivamente radionuclídeos (111In e 67Ga), AO ou BODIPY para o interior de células de cancro da mama. Os compostos L1-L7 foram utilizados na preparação de complexos de In/111In e Ga/67Ga. Os estudos de afinidade para o receptor revelaram que os compostos L5-L7, InL5, InL6 e 3.8 possuiam afinidade e eram selectivos para o subtipo α do RE. Os complexos 111InL1-111InL6, 67GaL2 e 67GaL7 foram obtidos com elevado rendimento e pureza radioquímica, utilizando baixas concentrações de ligando. A maioria dos complexos demonstraram ser estáveis in vitro e in vivo. Estudos de captação em linhas celulares de adenocarcinoma da mama MCF-7 e MDA-MB-231 revelaram taxas de captação relativamente baixas, consistentes com o carácter hidrofílico da maioria dos compostos, sugerindo no entanto captação mediada pelo RE. Ensaios de biodistribuição revelaram rápida depuração sanguínea e rápida captação hepática. O composto 67GaL7 apresentou fixação uterina e ovárica mais elevada indicando os ensaios de saturação dos receptores para um mecanismo mediado pelo RE. Por microscopia confocal de fluorescência, verificou-se que o composto estradiol/AO internalizava em células MCF-7, localizando-se no núcleo. Os compostos fluorescentes estradiol/BODIPY demonstraram elevados rendimentos quânticos podendo ser utilizados em microscopia de fluorescência. Verificou-se também que atravessavam a membrana plasmática, não se observando internalização nuclear.

2015Tese de doutoramento

Acesso aberto

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Entidade financiadora

Fundação para a Ciência e a Tecnologia

Programa de financiamento

3599-PPCDT

Número da atribuição

PTDC/QUI-QUI/111891/2009