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- Development of novel antibody-drug conjugated molecules for treatment of B-cell maliganciesPublication . André, Ana Filipa Santos; Silva, Frederico Nuno Castanheira Aires da; Tavares, Luís Manuel Morgado; Gonçalves, João Manuel BrazCancer is one of the leading causes of death worldwide, and is expected to continue increasing, with a projected 28.4 million cases by 2040. Dogs are also significantly affected by cancer, including NHL, which is one of the most common hematological malignancies in both species. Dogs are considered excellent models to accelerate the translation of treatments for human patients due to their similarities with humans. While immunotherapies, particularly monoclonal antibodies (mAbs), have brought specificity to cancer therapies, they are still mostly used in combination with conventional chemotherapy, which remains the standard of care for both species. However, conventional treatments still do not fully cure and have numerous adverse effects, highlighting the need for further improvement. To address this need, using the promising advantages of rabbit-derived sdAbs, we aimed to develop a platform for a novel sdAb drug delivery system for NHL treatment using the dog as an animal model. For this purpose, we explored three different drug delivery methods: ADCs, immunotoxins and immunoliposomes. For the development of ADC, we explored the potential of rabbit derived single-domain antibodies (sdAb) to selectively conjugate a payload towards cysteine at position 80. First, a rabbit-derived sdAb library against canine B-cell lymphoma receptors was subjected to in vitro and in vivo phage display. Then, VL sdAb that specifically targeted canine lymphoma cells in vitro and presented a good tumor uptake was selected for SN-38 site selective payload conjugation via its Cys80 and generated a stable and homogeneous C5- DAB-SN-38. This study validated a platform to develop novel ADCs that combine rabbit sdAbs benefits with the advantages of canine lymphoma model. Furthermore, this previously characterized and validated VL sdAb was also used to develop a new immunotoxin for the treatment of canine B-cell lymphoma. For that purpose, VL sdAb was conjugated with the PE38 toxin truncated form and tested in vitro in a canine B-cell lymphoma cells and in in vivo in a xenograft mouse model of canine lymphoma. This study validated immunotoxins as a potential treatment for canine lymphoma. Lastly, to validate a new liposome for canine lymphoma, we aimed to develop a liposome-based nanocarrier for panobinostat, using folate-targeted and non-targeted formulations. Both formulations were evaluated in canine lymphoma cells, validating liposomes as an effective treatment for canine lymphoma. In the future, our goal is to conjugate our VL sdAb to the liposome to obtain an immunoliposome for canine B-cell lymphoma. In conclusion, all the work developed contributed to the understanding of the importance of using the dog as a model and how these animals can contribute for clinical translation in the immune-oncology field
- A nutrição entérica precoce e o uso de sondas alimentares no tratamento da parvovirose caninaPublication . Vieira, Margarida Benedito Gomes; Neves, Solange Judite Roque Coelho Alves GilA parvovirose canina é uma doença infeciosa altamente contagiosa e potencialmente fatal em cães. O vírus responsável, o CPV-2, afeta principalmente o trato gastrointestinal levando à necrose das vilosidades intestinais e causando uma enterite hemorrágica grave. A implementação precoce de nutrição entérica demonstrou ser benéfica, promovendo melhorias mais rápidas do estado clínico dos animais e reduções do tempo de hospitalização. As sondas de alimentação permitem a nutrição entérica em animais que não comem voluntariamente e, por isso, são frequentemente utilizadas como coadjuvantes no tratamento hospitalar desta doença. Neste estudo retrospetivo pretendeu-se compreender melhor as tendências do uso de sondas alimentares no tratamento da parvovirose canina na Unidade de Isolamento e Contenção Biológica (UICB) do Hospital Veterinário da Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade de Lisboa, e determinar a relação entre a nutrição entérica precoce via sonda nasoesofágica e a evolução do estado clínico dos animais internados. A população em estudo integrou os 154 cães internados na UICB com parvovirose, entre outubro de 2013 e dezembro de 2021. Cerca de 30% dos animais internados receberam suporte nutricional entérico, sendo que a percentagem do uso de sondas alimentares, aumentou ao longo dos anos. Ocorreu um crescimento acentuado a partir de 2019, em que 63% dos animais internados colocaram sonda alimentar, e estas foram sendo colocadas cada vez mais cedo no internamento. Em 2021, 91% dos animais com suporte nutricional, colocaram sonda nos primeiros 2 dias de internamento com a intenção de instituir a nutrição entérica precoce. As sondas alimentares utilizadas foram, na sua grande maioria, sondas nasoesofágicas (93%) e o método de infusão mais prevalente foi a alimentação por bólus intermitente (56%). Após a aplicação de vários critérios de exclusão, 22 animais foram divididos em dois grupos de acordo com a inclusão (SONDA+) ou omissão (SONDA-) de sonda alimentar no seu tratamento. No grupo SONDA- foram incluídos apenas animais que estiveram mais de 3 dias em anorexia desde a admissão (nutrição entérica tardia) e, no grupo SONDA+, apenas aqueles que colocaram sonda nos primeiros 2 dias de internamento (nutrição entérica precoce). Foram aplicadas pontuações clínicas às variáveis: atitude, apetite, vómitos e fezes. O tempo médio necessário para a normalização da atitude e do apetite, e resolução dos vómitos e diarreia foi, consistentemente, 1 dia mais curto para o grupo SONDA+ para cada um dos parâmetros