Couto, Francisco José MoreiraTorcato, Leonor Horta2022-03-292022-03-2920212021http://hdl.handle.net/10451/52044Tese de mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2021The prevalent source for obtaining scientific knowledge remains the scientific literature. Considering that the focus of biomedical research has shifted from individual entities to whole biological systems, understanding the relations between those entities has become paramount for generating knowledge. Relations between entities can either be positive, if there is evidence of an association, or negative, if there is no evidence of an association. To this date, most relation extraction systems focus on extracting positive relations, therefore few knowledge bases contain negative relations. Disregarding negative relations leads to the loss of valuable information that could be used to advance biomedical research. This work presents the Negative Phenotype¬Disease Relations (NPDR) dataset, which describes a subset of negative disease¬phenotype relations from a gold¬standard knowledge base made available by the Human Phenotype Ontology (HPO), and an automatic extraction system developed to automatically annotate the entities and extract the relations from the NPDR dataset. The NPDR dataset was constructed by analysing 177 medical documents and consists of 347 manually annotated at the document¬level relations, from which 222 were inferred from the HPO gold¬standard knowledge base, and 125 were new annotated relations. The main categories of the dataset are the characterization of the entities that participate in the negative relation; the characterization of the sentence that implies the negative relation; and the characterization of the location of the entities and sentences in the article. The automatic extraction system was created to evaluate the impact of the NPDR dataset on the Named-Entity Recognition (NER), Named¬Entity Linking (NEL) and Relation Extraction (RE) text mining tasks. The NER task showed an average of 20.77% more entities annotated when using disease and phenotype synonyms lexica generated from the NPDR dataset, when comparing the number of annotations produced by the OMIM and HPO lexica. The increase in annotated entities also resulted in 15.11% more relations extracted. The RE task performed poorly, with the highest accuracy being 8.84%.Texto livre continua a ser, aos dias de hoje, o principal meio de produção e partilha de conhecimento. Mais concretamente, a literatura biomédica é a principal fonte de conhecimento clínico e biológico para investigadores e clínicos. Porém, à medida que a informação contida em texto livre, correspondente ao número de publicações de artigos científicos aumenta a um ritmo exponencial, torna¬se difícil para os investigadores manterem¬se a par dos desenvolvimentos dos variados domínios científicos. Para além disso, extrair informação textual relevante é uma tarefa laboriosa e morosa para seres humanos, uma vez que a maioria da informação se encontra retida em texto livre não estruturado. Embora esta tarefa possa resultar em erros quando realizada por computadores, só poderá ser alcançada por meio de processos automáticos. Nesse sentido, métodos de prospeção de texto são uma alternativa interessante para reduzir o tempo despendido por especialistas na obtenção de informação relevante, para além de também cobrirem um largo volume de dados provenientes da literatura biomédica. Métodos de prospeção de texto incluem várias tarefas, tais como Named¬Entity Recognition (NER), Named¬Entity Linking (NEL) e Extração de Relações (ER). O NER identifica as entidades mencionadas no texto, o NEL mapeia as entidades reconhecidas a entradas numa base de dados, e o ER identifica relações entre as entidades reconhecidas. Visto que o foco da investigação biomédica mudou de entidades individuais, tais como genes, proteínas ou fármacos, para sistemas biológicos num todo, métodos de ER automáticos tornaram¬se fundamentais para entender relações entre entidades, tais como interações proteína¬proteína, interações fármaco¬fármaco, ou relações gene¬doença. Estas relações podem ser classificadas como negativas, caso haja evidência de não associação entre as entidades, ou positivas, caso haja evidência de associação entre as entidades. ER pode ser efetuada através de múltiplas abordagens que diferem nos métodos que empregam. Essas abordagens podem ser divididas nos seguintes grupos: coocorrência, que é a abordagem mais simples, uma vez que apenas visa a identificação das entidades na mesma frase; baseada em regras, que são definidas manualmente ou automaticamente; e aprendizagem automática, que utiliza corpora biomédica anotada para aplicar supervisão distante. Métodos de supervisão distante podem ainda ser categorizados em feature¬based e kernel¬based. Aos dias de hoje, a maioria dos sistemas de ER não diferenciam entre relações positivas, negativas ou falsas, porém podem¬se salientar algumas excepções, tais como os sistemas Excerbt e BeFree. O primeiro combina análises sintáticas e semânticas com abordagens de regras e aprendizagem automática, e foi adaptado de forma a detetar representações léxicas negadas de itens léxicos (tais como verbos, nomes ou adjetivos) para a anotação do Negatome, uma base de dados de proteínas que não interagem entre si. O segundo sistema utiliza uma combinação de métodos kernelbased, nomeadamente o Shallow Linguistic Kernel e Dependency Kernel. Para a anotação do corpus GAD usando este sistema, também foi treinado um classificador para distinguir entre relações positivas, negativas e falsas entre genes e doenças. Estima¬se que 13.5% das frases de resumos da literatura biomédica possuem expressões negadas. Desconsiderar expressões que poderão, potencialmente, conter relações negativas pode levar à perda de informação valiosa. Porém, a maioria das bases de dados de extrações de relações biomédicas visam apenas recolher relações positivas entre entidades biomédicas. No entanto, exemplos negativos e positivos são igualmente importantes para treinar, afinar e avaliar sistemas de extração de relações. Contudo, uma vez que os exemplos negativos não se encontram tão documentados como os positivos, poucas bases de dados os contêm. Para além disso, a maioria das bases de dados de extração de relações biomédicas não diferencia entre relações falsas, em que duas relações não estão relacionadas, e negativas, em que existe afirmação de não associação entre duas entidades. Adicionalmente, alguns datasets de padrão prata (compostos por dados gerados de forma automática) também contêm relações negativas falsas que são desconhecidas ou não estão documentadas. Logo, a exploração dessas relações é um bom ponto de partida para expandir as bases de dados de relações biomédicas e populá¬las com exemplos negativos corretos. Este trabalho produziu um dataset de anotações de fenótipos e doenças humanas e as suas relações negativas, o datasetNegative Phenotype¬Disease Relations(NPDR), e um módulo de anotação automática de entidades e relações. Para a realização da primeira etapa da criação do dataset NPDR, foi necessário re alizar a recolha dos identificadores PubMed (PMIDs) associados à relações negativas descritas numa base de dados padrão¬ouro, disponibilizada pela Human Phenotype Ontology (HPO). A partir desses PMIDs foi possível extrair artigos completos que foram subsequentemente analisados manualmente. Essa análise consistiu na descrição das entidades que participam na relação negativa, que compreende a análise dos fenótipos, doenças e os seus genes associados; a descrição das frases que sugerem a relação a negativa, que engloba a caracterização do token de negação usado na frase e a coocorrência das entidades; e a descrição da localização das entidades e frases no artigo. O dataset NPDR contem um total de 347 relações anotadas ao nível do documento, das quais 222 foram obtidas a partir da base de dados padrão¬ouro da HPO, e 125 são novas relações. De forma a avaliar o impacto do dataset NPDR na anotação e extração automática de entidades e as suas relações, a partir dos artigos reunidos para o desenvolvimento da criação do dataset, um pipeline que realiza NER, ER e extrai frases de negação foi implementado. NER reconhece fenótipos humanos e doenças, e ER extrai e classifica a relação entre as entidades. De modo a obter os artigos num formato que fosse legível por máquina, dois métodos foram empregues. O primeiro método consistiu em reunir os PMIDs a partir do dataset NPDR, para os converter nos seus identificadores PubMed Central (PMCIDs) correspondentes, de forma a extrair os artigos completos usando a API do PubMed. O segundo método consistiu na conversão dos artigos reunidos para a construção do dataset NPDR em formato PDF para formato de texto, utilizando a ferramenta de extração de texto PDFMiner. A etapa NER foi realizada usando a ferramenta Minimal Name¬Entity Recognizer (MER) para extrair menções de fenótipos, doenças e genes a partir dos artigos. Por fim, utilizando uma abordagem de supervisão distante, a base de dados padrão¬ouro da HPO foi usada para obter as relações obtidas pela ocorrência de fenótipos nas frases que sugerem a relação negativa, e a ocorrência de doenças e genes relacionados presentes no ar tigo. As relações foram marcadas como Conhecida se a relação estivesse descrita na base de dados, ou Desconhecida caso contrário. Para a anotação de fenótipos dois léxicos foram utilizados, um de termos oficiais da HPO, e outro de sinónimos obtidos a partir do dataset NPDR. Para a anotação de doenças e genes, o léxico principal foi obtido a partir da base de dados da Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), e os restantes léxicos foram construídos a partir de sinónimos e abreviaturas de doenças presentes no dataset NPDR. A adição dos léxicos provenientes do dataset NPDR permitiram anotar, em média, mais 20.77% de entidades, comparativamente à anotação de entidades com os léxicos da HPO e OMIM. Este maior número de entidades também se refletiu num aumento de 15.11% de relações anotadas. A tarefa de ER teve um desempenho fraco, sendo que a precisão de relações negativas detetadas foi de 8.84%.engRelações NegativasMineração de TextoOntologias BiomédicasLiteratura BiomédicaExtração de RelaçõesTeses de mestrado - 2021master thesis202934683