Lopes, João AlmeidaMiranda, Cláudia Filipa Abreu2022-10-182023-04-112019-04-11http://hdl.handle.net/10451/54826Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2019, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.Uma forma farmacêutica sólida é uma combinação de uma ou mais substâncias ativas com um conjunto de excipientes, que servem de veículo ao fármaco aumentando a sua estabilidade física e química, assim como, a sua biodisponibilidade final. A substância ativa pode existir sob a forma de vários estados cristalinos e amorfos, e durante o processo de fabrico do medicamento e numa fase posterior de armazenamento, esta fica sujeita a condições extremas como stress mecânico ou térmico, às quais deve resistir. Consequentemente, podem existir transições no estado sólido, tais como: uma interconversão dos vários polimorfos, formação de hidratos ou a produção de um estado amorfo. Estas transformações podem levar a alterações nas propriedades físico-químicas do fármaco, como o ponto de fusão ou solubilidade que, por conseguinte, podem alterar a sua biodisponibilidade. Assim, a existência de técnicas analíticas que permitam a monitorização do estado sólido é crucial para garantir a qualidade do produto final e a sua estabilidade durante o processo de fabrico. A Olanzapina (OLZ) é um antipsicótico que existe sob a forma de mais de vinte e cinco polimorfos, entre os quais alguns hidratos e formas anidras. A transição entre cada uma das formas pode ocorrer devido a diferentes graus de humidade relativa a que fica sujeito a forma farmacêutica, durante o seu fabrico ou armazenamento. Este fármaco tem valores baixos de solubilidade, e por isso qualquer variação devido a transições polimórficas, pode diminuir ainda mais a sua biodisponibilidade. Neste trabalho foi avaliada a eficácia de várias técnicas de espetroscopia vibracional como a espetroscopia de infravermelho próximo (NIR), médio (MIR) e Raman, na monitorização da estabilidade da OLZ considerando distintas condições de armazenamento, assim como monitorizando o seu estado num processo de produção de comprimidos. No caso da espetroscopia NIR e Raman, estas são classificadas como técnicas PAT (Tecnologias analíticas de processo), e por isso podem ser potencialmente utilizadas em-linha, para uma monitorização em tempo real das possíveis conversões polimórficas do fármaco. No delineamento experimental efetuado foram variados quatro parâmetros de processo: a proporção entre duas formas da OLZ (anidra I e dihidratada D), a humidade relativa, o tempo de armazenamento e a força de compressão, de forma a avaliar a influência de cada parâmetro no estado sólido da OLZ. As técnicas referidas foram comparadas considerando-se misturas de pós e correspondentes comprimidos. Os resultados demonstraram que a espetroscopia NIR é a técnica mais eficiente na avaliação da estabilidade da OLZ, tanto em pós como comprimidos. A sua eficácia foi demonstrada inicialmente através da distinção de diferentes proporções de forma dihidratada D, e posteriormente na diferenciação de acordo com a humidade relativa a que as várias amostras foram expostas no período de armazenamento.A pharmaceutical solid dosage form is a combination of one or more active pharmaceutical ingredients (API) and excipients, which are added to the formulation to ensure physical and chemical stability of the formulation, as well as manufacturability and bioavailability of the final product. API can exist in several crystalline states, and during processing and storage, the thermal and mechanical stress can lead to phase transformations such as amorphization, polymorphic conversion or hydration. These transformations can result in differences in important properties such as, physicochemical properties, stability (chemical and physical), solubility and bioavailability. It is therefore important to have analytical tools capable of guarantee the stability of the API during manufacturing and the quality of the final product. Olanzapine (OLZ) is an antipsychotic that has the ability to undergo conversion into different polymorphic and pseudopolymorphic forms having more than twenty-five polymorphic forms known, among them hydrates. This API has low solubility values, and therefore any variation in it due to polymorphic transitions, may decrease its bioavailability. In this work, the efficacy of several vibrational spectroscopy techniques such as NIR (Near Infrared Spectroscopy), MIR (Mid Infrared Spectroscopy) and Raman, was evaluated in the monitoring of the stability of OLZ throughout its manufacturing process, and during its storage time. In the case of NIR and Raman, these are classified as PAT tools, and so can be used in-line, for a real-time monitoring of possible polymorphic conversions of the API. Formulations were designed according to a full factorial design and the factors used in the design were: the ration between the forms of OLZ (anhydrous I and dihydrate D), humidity level, storage time and compression force. The influence of each of the factors on the drug was evaluated through the mentioned techniques. Results showed that NIR is the most efficient technique to evaluate the stability of OLZ in tablets and powders. This technique is able to distinguish different ratios of dihydrate D form and to monitor the water intake of the OLZ samples after storage at different RH conditions.porOlanzapinaPolimorfismoHidratosEspetroscopia vibracionalAnálise multivariada de dadosTeses de mestrado - 2019master thesis202272486