Silva, Liana Casquinha daPreciado, Laura Alexandre2024-04-122024-04-122023-09-262023-09-05http://hdl.handle.net/10451/64183Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2023, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum no mundo. No entanto, a compreensão completa dos seus mecanismos fisiopatológicos permanece desconhecida. É caracterizada pela degeneração dos neurónios dopaminérgicos, diminuição da dopamina no cérebro e acumulação de agregados da proteína alfa-sinucleína, chamados corpos de Lewy. Os sinais cardinais da doença são tremor em repouso, bradicinesia, rigidez dos membros e dificuldades posturais. A etiologia é maioritariamente idiopática, sendo que cerca de 10% dos casos são causados por alterações genéticas, sendo a mais relevante no gene GBA1. O tratamento farmacológico é direcionado aos sintomas, não proporcionando modificação na progressão. Os principais fármacos utilizados têm como alvo a via dopaminérgica e são a levodopa, os agonistas da dopamina, os inibidores da monoamina oxidase B e os inibidores da catecol-O-metiltransferase. O principal mecanismo celular envolvido na doença de Parkinson é a acumulação de alfa-sinucleína, mas outros estão envolvidos, como disfunção mitocondrial e stress oxidativo, autofagia e disfunção lisossómica, alterações microtubulares, neuroinflamação, disbiose intestinal e ferroptose. A fisiopatologia é provavelmente causada por uma interação complexa entre todos os mecanismos. Os mecanismos são afetados por alterações lipídicas que envolvem principalmente ácidos gordos, glicolípidos, glicerofosfolípidos, esfingolípidos, esteróis e lipoproteínas. A completa compreensão dos mecanismos e vias é essencial para o desenvolvimento de novas abordagens farmacológicas que possam deter a progressão da doença. Terapêuticas em investigação envolvem tornar como alvo a alfa-sinucleína, a glicocerebrosidase, o stresse oxidativo, a absorção de cálcio e o ferro. Esta monografia foca-se em explorar os vários mecanismos propostos para a doença de Parkinson, fornecendo informações sobre o papel das alterações lipídicas nessas vias. Também associa os mecanismos a novas abordagens farmacológicas que poderão tornar-se novos tratamentos no futuro.Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disease in the world. However, the complete understanding of its pathophysiological mechanisms is still unknown. It is characterised by the degeneration of dopaminergic neurons, a decrease of dopamine in the brain, and the accumulation of aggregates of the protein alpha-synuclein, called Lewy bodies. The cardinal signs of the disease are resting tremors, bradykinesia, rigidity of the limbs, and postural difficulties. The aetiology is mainly idiopathic, with around 10% of cases caused by genetic alterations, the most relevant being in the GBA1 gene. The pharmacological treatment is directed at the symptoms and does not prevent disease progression. The main drugs used target the dopaminergic pathway. These include levodopa, dopamine agonists, monoamine oxidase B inhibitors, and catechol-O-methyl transferase inhibitors. The primary cellular mechanism involved in Parkinson’s disease is alpha-synuclein accumulation. Still, others are involved: mitochondrial dysfunction and oxidative stress, autophagy and lysosomal dysfunction, microtubular alterations, neuroinflammation, gut dysbiosis, and ferroptosis. A complex interaction between all mechanisms probably causes the pathophysiology. The mechanisms are affected by lipid alterations that mainly involve fatty acyls, glycerolipids, glycerophospholipids, sphingolipids, sterols, and lipoproteins. A complete understanding of the mechanisms and pathways is essential to developing new pharmacological approaches that can slow down the disease’s progression. Innovative approaches under research involve targeting alpha-synuclein, glucocerebrosidase, oxidative stress, calcium intake, and iron. This monograph explores several proposed mechanisms for Parkinson’s disease, supplying insight into the role of lipid alterations in those pathways. It also associates those mechanisms with new pharmacological approaches that can become new treatments in the future.engParkinson’s diseaseAlpha-synucleinLipidsGlucocerebrosidaseMestrado Integrado - 2023master thesis203512367