Lopes, João Pedro Martins de AlmeidaSacher, StephanBento, Rita Nunes de Brito Pereira2025-05-202025-05-202024-11-292024-09-27http://hdl.handle.net/10400.5/100802Tese de mestrado, Mestrado em Engenharia Farmacêutica ,2024, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A medicina personalizada tem como objetivo otimizar os cuidados médicos, adaptando-os aos pacientes com base nas suas informações clínicas, genéticas, genómicas e ambientais. Um crescente interesse no tratamento de doenças crónicas, como a diabetes mellitus, através da individualização do tratamento e flexibilidade de dosagem, revela o potencial da medicina personalizada. O cloridrato de metformina é um fármaco anti hiperglicémico, preferencial no tratamento da diabetes mellitus tipo dois. Com este propósito, foi desenvolvida uma plataforma de fabrico sob demanda, permitindo a produção de comprimidos de cloridrato de metformina, através de três operações unitárias: doseamento, mistura vibratória e compressão direta. Formularam-se comprimidos de libertação prolongada do fármaco, conferindo diversas vantagens no tratamento de doenças crónicas. A composição dos comprimidos inclui um polímero de libertação controlada (HPMC K15M), um diluente solúvel (Parteck M100) e estearato de magnésio, como lubrificante. Primeiramente, foram realizados estudos de pré-formulação, que incluíram avaliação da compatibilidade dos excipientes com o fármaco, através de espetroscopia UV visível; avaliação de homogeneidade da mistura, através de microscopia; realização de testes de intumescimento; avaliação do impacto da pré-mistura do estearato de magnésio com o polímero e por fim; avaliação de perfis de dissolução para diferentes aparatos. Os estudos de pré-formulação foram cruciais no desenvolvimento da formulação, permitindo compreender propriedades físicas e químicas do fármaco, assegurando a produção de comprimidos de libertação prolongada, com flexibilidade de dosagem, recorrendo à plataforma de produção sob demanda, utilizando o processo de compressão direta. Uma vez concretizados os estudos de pré-formulação, foi necessário proceder se à produção dos comprimidos. Para tal, realizou-se um Design of Experiments de três níveis com quatro fatores: peso do fármaco, fração solúvel, força de compressão e idade do comprimido. Segundo um design L18, foram geradas 21 experiências, ou seja, 21 formulações, que foram sujeitas à realização de diversos testes de qualidade. Os testes efetuados avaliaram a dissolução, resistência à tração, recuperação elástica e porosidade dos comprimidos de cloridrato de metformina. Os ensaios de dissolução foram conduzidos utilizando o aparato I, com amostras de seis comprimidos por formulação, recomendado pela United States Pharmacopeia (USP). Os ensaios de dureza foram realizados com um medidor de dureza, utilizando amostras de 10 comprimidos por formulação. Foi utilizado um micrômetro para realizar os restantes testes, igualmente com 10 amostras de comprimidos por formulação. No cálculo da resistência à tração, porosidade e recuperação elástica, foram empregues fórmulas da literatura. As curvas de dissolução foram ajustadas segundo a equação de Hill, caracterizadas pelos parâmetros de dissolução t50 e n, indicativos do tempo em que 50% do fármaco é libertado e da forma da curva de dissolução, respetivamente. Posteriormente, foi realizada uma análise comparativa entre modelo de regressão e modelo não linear, criado com redes neuronais artificiais (ANN). O modelo de regressão foi ajustado com regressão linear múltipla (MLR) através do software MODDE® , permitindo a identificação e exclusão do outlier N13. Para a criação do modelo de machine learning, foi necessário um aumento artificial dos dados experimentais, utilizando o pacote XGBoost. A rede neuronal foi criada com o pacote TensorFlow, em Python, permitindo a criação de uma arquitetura com seis camadas densas, com 4, 10, 10, 10, 10 e 3 nós cada. Nas primeiras camadas utilizou-se a função de ativação tangente hiperbólica, e na última camada a função sigmoidal. Após o treino de 25 redes neuronais, foi realizada a média das previsões e comparadas com as previsões obtidas pelo modelo de regressão. Foram realizadas duas validações do modelo de ANN, excluindo dois pontos distintos, nomeadamente N3 e N14 na primeira validação, e N6 e N17 na segunda. A análise de gráficos de contour plot e 3D Surface plot revelaram que as interações e os padrões obtidos para os resultados dos modelos, excluindo os pontos utilizados para validação, eram semelhantes aos do modelo original, incluindo todos os pontos, demonstrando a robustez do modelo. A análise comparativa das correlações e previsões obtidas entre o modelo de regressão e o modelo ANN foi concretizada através de métricas como ajuste linear dos gráficos de previsão e soma dos erros quadráticos. Em ambos os modelos, a dose de fármaco revelou uma correlação negativa com t50, indicando que menores doses do fármaco solúvel estão associadas a taxas de dissolução mais lentas, enquanto maiores forças de compressão originam perfis de dissolução mais rápidos. Relativamente à idade do comprimido, valores mais elevados estão associados a valores de n mais próximos de um, contrariamente à utilização de maiores doses de API que evidenciam um formato de curva sigmoidal mais acentuado. O modelo de ANN destaca a importância da força de compressão relativamente à resistência à tração, revelando uma correlação positiva esperada entre os dois fatores, captando interações não lineares entre a dose do fármaco e a resistência à tração. Constatou-se que elevadas forças de compressão e elevadas doses de fármaco podem reduzir a resistência à tração, devido à baixa compressibilidade e compactabilidade da metformina, acentuada aquando da utilização de elevadas doses, comprometendo a estrutura matricial do comprimido, resultando em perfis de dissolução mais rápidos e menor dureza do comprimido. O modelo de machine learning captou estas interações não lineares e permitiu uma melhor compreensão do processo complexo. Embora o modelo de regressão forneça previsões mais precisas, a ANN demonstrou-se uma mais-valia aquando da compreensão do processo. A menor capacidade preditiva da ANN deve-se ao número insuficiente de dados utilizados aquando do treino, levando a um possível overfitting. Na criação do espaço operacional, seguiu-se a criação de um novo modelo ANN com uma estrutura inversa ao modelo original para satisfazer a condição “libertação de 60-85% em 4 horas, com 1 MPa”. Esta estrutura inversa permitiu prever parâmetros de processo através do fornecimento de atributos de qualidade desejados. Os atributos de qualidade foram definidos para satisfazer a condição mencionada e, através da iteração dos diferentes inputs desejados, foram geradas novas previsões de parâmetros de processo. A identificação do “Sweet Spot” do modelo de regressão foi realizada através da ferramenta de otimização existente no software MODDE® , que, após a definição de máximos e mínimos que satisfizessem a condição para as diferentes respostas, permitiu a identificação do espaço operacional. Os resultados obtidos para ambos os modelos foram bastante semelhantes, sugerindo a utilização de peso de fármaco entre 141 mg e 223 mg, fração solúvel entre 50% e 71%, e força de compressão entre 7 kN e 9 kN, no caso do modelo ANN. Ao avaliar a capacidade de comercialização dos comprimidos de cloridrato de metformina, segundo os critérios de dissolução presentes na USP, verificou-se que a maioria das formulações produzidas não se encontravam conforme, revelando taxas de dissolução elevadas que não eram inicialmente esperadas. Recomenda-se o ajuste da formulação, através de duas estratégias: substituição por um polímero mais viscoso, como HPMC K100M, ou substituição por um diluente insolúvel, como celulose microcristalina. Estes ajustes visam diminuir as taxas de dissolução e permitir a comercialização dos comprimidos. Assim, recomenda-se que em futuros estudos incluam estas alterações, bem como um maior número de dados aquando do treino da rede neuronal. Estas modificações permitirão a produção de comprimidos de acordo com os padrões da farmacopeia e a previsão de atributos críticos de qualidade mais próximos dos experimentais, melhorando a robustez do modelo ANN. Contudo, o estudo alcançou com sucesso os objetivos estabelecidos, incluindo a produção de comprimidos de medicina personalizada, nomeadamente a formulação de comprimidos de cloridrato de metformina de libertação prolongada, bem como o estabelecimento de correlações entre os parâmetros críticos de processo e os atributos críticos de qualidade. O modelo foi validado e, por fim, realizaram-se previsões dos parâmetros críticos de processo para satisfazer atributos de qualidade desejados, permitindo a definição do espaço operacional, tanto para o modelo de regressão quanto para o modelo não linear.Personalized medicine aims to optimize medical care, with special interest in the treatment of diabetes mellitus. Therefore, an on-demand manufacturing platform was developed, enabling production of extended-release metformin HCl tablets, by direct compression. The formulation includes a release retardant polymer (HPMC K15M), a soluble filler (Parteck M100), and magnesium stearate as a lubricant. A three-level Design of Experiments (L18) was conducted with four factors, including metformin hydrochloride weight, soluble fraction, main compression force, and tablet´s age. Quality tests were performed including dissolution, hardness, elastic recovery, and porosity tests, followed by a comparative analysis between a regression model and a non-linear model created using artificial neural networks (ANN). The regression model provided more accurate predictions, while the ANN captured complex process interactions. The lower predictive capacity of the ANN is attributed to an insufficient number of data points, which may have led to potential overfitting. Positive correlations were observed between the soluble fraction and n, between compression force and tensile strength, and an unexpected negative correlation between compression force and t50, attributed to the high compression force which compromises the matrix integrity. The results for the operational space that satisfy the condition “60-85% release in 4 hours, with 1 MPa” were similar for both models, suggesting the use of metformin HCl weight between 141 mg and 223 mg, soluble fraction between 50% and 71%, and compression force between 7 kN and 9 kN, for the ANN model. It is recommended to adjust the formulation by substituting the polymer with HPMC K100M or the filler with microcrystalline cellulose to decrease the dissolution rate. The study successfully achieved the established objectives, including the identification of process correlations, model validation and process parameters prediction to satisfy desired quality attributes.engArtificial neural networksDesign of experimentsExtended-release formulationMetformin Hydrochloride TabletsPersonalized medicineTeses de mestrado - 2024master thesis203893271