Soares, Maria Isabel Silvério da FonsecaRito, Miguel2024-05-032024-05-032023-112023-07http://hdl.handle.net/10451/64664O cancro é uma das principais causas de morte em todo o mundo, com o número de mortes a aumentar à medida que a população mundial aumenta e envelhece. No entanto, tem havido progresso na luta contra esta doença. Um dos caminhos tem sido o melhor entendimento da patogénese e base molecular do cancro, com a identificação de biomarcadores que são usados em diferentes cenários clínicos - estimar o risco de desenvolver cancro, rastreio, ajudar no diagnóstico diferencial, determinação de prognóstico, ou prever resposta à terapia - e que ajudam a melhorar a sobrevivência. Os tumores das glândulas salivares são raros. Dada a sua raridade, os clínicos pouco frequentemente lidam com este tipo de neoplasias e a maioria são tratados em centros especializados. Estes tumores têm um bom prognóstico quando estão limitados à glândula salivar. No entanto, quando o tratamento “standard” cirurgia ± radioterapia adjuvante não é possível – se o tumor é inoperável, há doença loco-regional ou à distância – as opções terapêuticas são muito limitadas e o prognóstico é reservado. O adenoma e o adenocarcinoma de células basais, com a sua morfologia basalóide característica (i.e., constituídos por células de citoplasma escasso e núcleo uniforme redondo a oval), são dois dos tumores salivares menos frequentes. A sua origem exacta é desconhecida e só recentemente foram descritas alterações moleculares recorrentes, com a identificada de mutações no gene CTNNB1 em adenomas. Neste trabalho descrevemos a experiência de 50 anos duma Instituição, um hospital terciário oncológico, em lidar com adenomas e adenocarcinomas de células basais. Na nossa série, os adenomas tiveram um óptimo prognóstico. Os adenocarcinomas, por seu lado, embora normalmente tidos como neoplasias de “baixo risco”, estiveram associados a metástases e a mortes dos pacientes num número considerável de casos. Este prognóstico pior do que o esperado reforça a necessidade de encontrar opções terapêuticas. De relevo e com este objectivo, identificámos pela primeira vez nestes tumores mutações frequentes e em diferentes domínios no gene CYLD, contribuindo para um melhor entendimento da sua patogénese genética. Esta informação pode ser usada para identificar os tumores, contribuindo para um diagnóstico precoce e selecção atempada dos pacientes para terapêutica apropriada. Para além disso, cria oportunidades de investigação ou para o desenvolvimento de ensaios clínicos dirigidos a alvos terapêuticos específicos.Cancer is one of the major leading causes of death worldwide, with the number of cancer deaths increasing as the world population is growing and aging. Nevertheless, progress has occurred. One of the pathways to this success has been the better understanding of the pathogenesis and molecular basis of cancer, leading to the discovery of biomarkers that are used in different clinical settings (estimate risk of developing cancer, screening purposes, help in the differential diagnosis, determine the prognosis, or to predict response to therapy) and improve the outcome. Salivary gland tumors (SGT) are a rare and morphologically diverse group of neoplasms. Due to its rarity individual clinicians are only infrequently required to manage these lesions and most cancers are managed in specialized centers. SGT have a relatively good prognosis when the tumor is limited to the gland. However, whenever the standard of care surgery ± radiation therapy is not possible - if surgical excision is not possible, have locoregional recurrences or distant metastasis - the therapeutic options are very limited and prognosis is poor. Basal cell adenoma (BCA) and basal cell adenocarcinoma (BCAdc), presenting a characteristic basaloid morphology (i.e., composed with cells with scant cytoplasm, and a uniform round to oval nucleus), are two of the least frequent SGT. The exact origin of these tumors is unknown and only very recently some insights about its molecular profile were described, with the identification of consistent CTNNB1 gene mutations in BCA. In this work we describe a 50-year experience from a single Institution, a tertiary referral hospital for cancer treatment, in dealing with BCA and BCAdc. In our series BCA cases had a very good prognosis. On BCAdc, despite being usually regarded as a “low-risk” neoplasm, a considerable number of cases developed metastasis and died of the disease. This more than expected worse prognosis reinforces the need of finding therapeutic options. Importantly, in this direction, we identified for the first time frequent and differential domain mutations on the CYLD gene in these tumors, providing a better understanding of the genetic pathogenesis. This data can be used to correctly identify the tumors, leading to early classification and selection of patients for appropriate therapy. Furthermore, creates opportunities for research or to develop clinical trials directed to specific therapeutic targets.engtumor salivaradenoma de células basaisadenocarcinoma de células basaisCYLDsalivary gland tumorbasal cell adenomabasal cell adenocarcinomadoctoral thesis101616805