Guedes, Rita Alexandra do Nascimento CardosoSerra, PatríciaMaurício, Inês Gambôa2023-06-022023-06-022022-07-222022-06-30http://hdl.handle.net/10451/57886Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A PARP-1 é uma enzima envolvida na reparação do ADN, funcionando no recrutamento de fatores de reparação quando na presença de quebras de cadeia dupla. A sua presença nas células tumorais torna-a um excelente alvo terapêutico, pois a sua inibição impede a proliferação destas células. Certos tipos de cancro, como o cancro da mama, dos ovários e da próstata, com mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são sensíveis aos inibidores da PARP, que originam uma letalidade sintética que inviabiliza a continuação do ciclo celular das células tumorais. Os fármacos inibidores da PARP-1 competem com o NAD demonstrado eficácia em tumores com deficiências ao nível da recombinação homóloga. No entanto, os inibidores que existem apresentam baixa seletividade para a PARP-1, acabando por atingir também a PARP-2, que é uma enzima com funções fisiológicas importantes. Outros + pelo sítio ativo da enzima, tendo ainda não obtiveram aprovação e como tal não podem ser utilizados na prática clínica. Neste trabalho, foi realizado um estudo in silico em que a proteína da PARP-1 foi sujeita a um docking molecular no software Schrodinger (v. 2021-4) com alguns dos inibidores cristalográficos com melhor resolução, com o objetivo de caracterizar os inibidores utilizados e selecionar a estrutura cristalográfica com melhor desempenho. Esses resultados permitiram identificar as interações ligando-proteína e definir algumas características a ter em conta nas fases seguintes. Depois, foi realizado um virtual screening na proteína selecionada, utilizando uma base de dados do DrugBank com todos os compostos aprovados para utilização clínica. O docking realizou-se com um total de 491 compostos (de um total de 526) e foram selecionadas as moléculas com melhor docking score e peso molecular inferior a 600 daltons. Após serem analisados os descritores dos 12 melhores compostos, concluiu-se que a a di- hidroergotamina, o nelfinavir, o minoxidil, a tigeciclina, o zolmitriptano, a lisurida, o clorodiazepóxido, o droperidol e a rosiglitazona, além de respeitarem a regra de Lipinski, interagem com os mesmos aminoácidos que os inibidores cristalográficos. Caso apresentem bons resultados em estudos biológicos e farmacocinéticos, podem vir a ser uma potencial terapêutica oncológica inovadora.PARP-1 is an enzyme involved in DNA repair and it’s responsible for the recruitment of repair factors that act in double-strand breaks. Its presence in tumor cells makes it an excellent therapeutic target, as its inhibition prevents the proliferation of cancer cells. Certain types of cancer, such as breast, ovarian and prostate cancer, with mutations genetic mutation in BRCA1 and BRCA2 are sensitive to PARP inhibitors, which cause synthetic lethality and consequently stop the cell cycle of tumor cells. PARP-1 inhibitors compete with NAD+ for the enzyme's active site, demonstrating efficacy in tumors with homologous recombination deficiency. However, the inhibitors that exist are not selective towards PARP-1, eventually reaching PARP-2, which is an enzyme with important physiological functions. Other inhibitors have not yet obtained approval and because of that they cannot be used in clinical practice. In this project, an in silico study was performed in which PARP-1 was subjected to molecular docking in the Schrodinger software (v. 2021-4) with some of the crystallographic inhibitors with better resolution, in order to characterize the inhibitors used and select the crystallographic structure with the best performance. These results allowed to identify ligand-protein interactions and define some features to have in consideration in the following phases. Then, a virtual screening was performed on the selected protein, using a DrugBank database with all compounds approved for clinical use. Docking was performed with a total of 491 compounds (out of 526) and the molecules with the best docking score and a molecular weight below 600 daltons were selected. After analyzing the descriptors of the 12 best compounds, it was concluded that dihydroergotamine, nelfinavir, minoxidil, tigecycline, zolmitriptan, lisuride, chlorodiazepoxide, droperidol and rosiglitazone respect Lipinski's rules and interact with the same aminoacids as the crystallographic inhibitors. If they present good results in biological and pharmacokinetic studies, they could be a potential innovative oncological therapy.porPARP-1Docking molecularReparação do ADNInibiçãoReaproveitamentoMestrado integrado - 2022master thesis203152743