Lopes, Francisca da ConceiçãoRocha, Maria de Jesus de A. R. Perry da Câmara SaldanhaCarrilho, Carolina Neves2018-07-262018-07-262016-07-282016-05-31http://hdl.handle.net/10451/34360Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2016Segundo a organização mundial de saúde (OMS) estima-se que tenham ocorrido globalmente cerca de 200 milhões de casos de malária em 2013 e 1,6 milhões de novos casos de leishmaniose, tendo aumentado exponencialmente nos últimos anos. Uma das causas apontadas para o aumento de novos casos é o rápido desenvolvimento da resistência aos fármacos, sendo totalmente desaconselhado pela OMS o uso da monoterapia. Nas últimas décadas vários estudos evidenciam as vantagens da utilização de compostos híbridos, nos quais dois farmacóforos distintos são ligados covalentemente numa única molécula. Nesta dissertação foram sintetizados novos compostos híbridos baseados nos farmacóforos 8-aminoquinolina e tetraoxano como possíveis candidatos à erradicação da malária e leishmaniose. A variação na cadeia lateral destes compostos têm como objetivo promover a sua atuação na fase hepática e sanguínea do ciclo infecioso da malária e de igual forma na fase intracelular da leishmaniose. Adicionalmente, numa tentativa de diminuir a metabolização da parte 8-aminoquinolina, os compostos foram sintetizados com substituição na posição 5 do anel de quinolina. Os compostos sintetizados, foram caracterizados por espetroscopia IV, 1H RMN, 13C RMN e técnicas bidimensionais de COSY, HMBC e HMQC. Foram realizados estudos de estabilidade em homogenato de fígado de rato a 37ºC, onde se verificou que os compostos sofreram uma rápida degradação metabólica, apresentando tempos de meia-vida entre os 15 e 35 minutos. A atividade antimalárica dos compostos híbridos foi testada in vitro contra a fase sanguínea do Plasmodium falciparum W2. Neste estudo nenhum dos compostos híbridos apresentou uma atividade superior à artemisinina, mas todos os compostos demonstraram ter uma boa atividade antimalárica. No estudo da atividade na fase hepática, os novos compostos apresentaram atividade superior à primaquina em concentrações mais elevadas. Em suma, os novos compostos híbridos possuem uma boa atividade contra a fase hepática e sanguínea do ciclo de vida da malária. A sua instabilidade pode ser relacionada com a metabolização na cadeia lateral. O composto híbrido com cadeia lateral de quatro carbonos (52b) demonstra ter maior atividade na fase sanguínea e hepática, sendo também o mais instável.According to the World Health Organization (WHO) is estimated to have occurred globally about 200 million cases of malaria in 2013 and 1,6 million new cases of leishmaniasis are detected every year, and increasing exponentially in recent years. One of the many causes for the increase of new cases is the fast resistance development to the drugs, being totally unadvised by the WHO the use of monotherapy. In the last decades several studies point out the advantage of using hybrid compounds, in which two distinct drugs are covalently connected in one unique molecule. In this work were synthetized new hybrid compounds based on 8-aminoquinoline and tetraoxane pharmacophores as possible candidates to the eradication of malaria and leishmaniasis. The variation of the side chain have the objective to promote its action in the hepatic and blood stages of the infectious cycle of malaria and in equal form acting in the intracellular stage of leishmaniasis. Furthermore, the compounds were synthetized with a substitution of the quinoline ring in the fifth position, in an attempt to reduce the metabolization of the 8-aminoquinoline part. The synthetized compounds were featured by IV espetrocopy, 1H RMN, 13C RMN techniques and two-dimensional of COSY, HMBC and HMQC. Stability tests were performed in rat liver homogenate at 37ºC in which was found that the compounds suffered a quick metabolic degradation, presenting half-life times between 15 and 35 minutes. The antimalarial activity in the hybrid compounds was tested in vitro against the blood stage of the Plasmodium falciparum W2. In this study none of the hybrid compounds presented an activity higher than the artemisinine, but all of the compounds showed good antimalarial activity. In the liver stage activity study, the new compounds exhibit higher activity in higher concentrations to the primaquine. In sum, the new hybrid compounds possess good activity against the liver and blood stages in the malaria life cycle. The instability may be related to the metabolism in the side chain. The hybrid compound with a lateral chain with four carbons (52b) demonstrates a higher activity in the blood and hepatic stages, being the less stable.porMaláriaLeishmanioseCompostos híbridos8-aminoquinolinaTetraoxanoTeses de mestrado - 2016master thesis201487152